Bipolar Bozukluk Tedavisinde Lityum Kullanımı ve Moleküler Mekanizması


Başak Toker - Gebze Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik

Lityum (Yunanca: Lithos = taş); mineralli suda, deniz suyunda, bitki ve hayvan dokularında bulunan ve metaller arasında en hafif olmasıyla bilinen bir alkali metaldir. [1] Dünya çapında bipolar bozukluk tedavisinde birincil ajan olarak kullanılan lityum, aynı zamanda sinir koruyucu (nöroprotektif) ve demansı engelleyici etkilere de sahiptir. [2, 3] Önerilen terapötik serum konsantrasyonu 0.8-1.2 mEq/L olsa da 0.8 mEq/L’yi tolere edemeyen hastaların 0.6 mEq/L’ye cevap vermesi de mümkündür. [4]


2014 yılında, düşük dozlarda lityumun da bipolar bozukluk tedavisinde etkili olabileceği görülmüş ve bunu test etme amacı ile 29 hasta 6 hafta boyunca takip edilmiştir. Bu hastaların hepsinin tedavi öncesinde Hamilton Depresyon Ölçme Skalasına (HAM-D) göre depresyon değerlerinin 18’in üzerinde olduğu görülmüştür. Lityum için düşük serum değeri 0.5 mEq/L olarak belirlenerek, 0.5’in altı ve üstü değere sahip olan hastalar olmak üzere iki ayrı gruba ayrılmıştır. 6 haftalık takibin sonunda lityum serum değerleri düşük olan hastalar ile yüksek olan hastalar arasında elde edilen tedavi yanıtında bariz bir değişiklik bulunmamıştır. Bunun yanı sıra, yüksek lityum değerine sahip hastalarda bulantı, baş ağrısı ve kognisyon kaybı gibi yan etkiler daha sık görülüştür. Yapılan bu çalışma; lityum dozunun belirli bir referans değere göre değil, alınan cevap ve yan etkilere göre ayarlanması gerektiğini gözler önüne sermiştir. [5]

Şekil 1. Hastaların 6 haftalık vizitlerindeki HAM-D skorları.

(Yukarıdan aşağıya; tüm hastalar, yüksek lityum seviyesine sahip hastalar, düşük lityum seviyesine sahip hastalar, bipolar 2 hastaları, bipolar 1 hastaları) [5]


Bipolar bozukluk hastalarında lityum kullanımı sonucu elde edilen en somut verilerden biri de beyindeki gri madde artışı olmuştur. Özellikle anterior singulat korteks, amigdala ve hipokampus gibi duygusal süreçlerle ve kognitif kontrolle ilişkili beyin bölümlerinde düşük gri madde hacmine sahip olan bipolar hastaları, lityum tedavisinin kayda değer nörotrofik etkileri olduğunu göstermiştir. [6, 7] Yapılan bir çalışmaya göre; lityum tedavisi uygulanmayan hastaların, uygulananlara ve sağlıklı insanlara kıyasla gözle görülür bir biçimde daha küçük anterior singulat konteks hacmine sahip olduğu bulunmuştur. [8]


Lityumun çalışma mekanizması günümüzde hala net bir şekilde bilinmese de genel olarak birkaç hücresel mekanizma ile ilişkilendirilmektedir. Bunlardan ilki fosfatidilinositol sinyal yolağıdır. Bu yolakta; serotonin reseptörleri gibi G proteini bağlı reseptörler, fosfolipaz C’yi (PLC) aktive eder. Fosfolipaz C, fosfotidilinositol-4,5-bifosfat’ın (PIP2) inositol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve diasilgliserol’e (DAG) hidrolize olmasını katalizler. Daha sonra IP3, IP2’ye dönüşür ve inositol fosfataz yardımı ile inositol fostat’a (IP) çevrilir. Son olarak ise bir başka inositol fosfataz IP’yi serbest inositol’e dönüştürür. Bu da tekrar yolağın başında kullanılan PIP2’ye dönüşerek bir döngü oluşturur.


Lityum ise kullanılan iki inositol fosfatazı da bloklayarak hücredeki DAG ve IP3 üretimini azaltır. DAG, mani durumunda fazlasıyla aktif olduğu görülen protein kinaz C’yi (PKC) aktive eder. Dolayısıyla DAG’ın üretimindeki bir azalma PKC’nin aktive olmamasına ve manik semptomların önlenmesine yardımcı olur. IP3 ise hücredeki kalsiyum salınımını sağlayarak otofajiyi inhibe eder. IP3’ün azalması, kalsiyumu azaltarak hücresel stresi ve pro-apoptotik proteinlerin aktivasyonunu azaltır. Ayrıca, otofajinin inhibisyonunu engelleyerek aksi takdirde gerekmediği halde yıkılacak nöronların korunmasını sağlar. [9, 10]

Şekil 2. Fosfatidilinositol sinyal yolağı [10]


Lityumun etki ettiği bir diğer yolak ise Wnt sinyal yolağıdır. Bu yolakta normal şartlarda Wnt reseptöre bağlanarak GSK-3’ü inaktive eder. GSK-3’ün aktivasyonu ß-katenin’in degrade olmasına yol açar. Dolayısıyla GSK-3’ün inaktivasyonu ß-katenin’in degrade olmasını engellemiş olur. Lityum ise GSK-3’ü kendi başına inaktive eder. Böylelikle Wnt’nin bağlı olmadığı durumlarda dahi ß-katenin degredasyonu gerçekleşmez. Bu da proliferasyon, farklılaşma, aksonojenez, sinaptojenez gibi süreçleri etkiler. GSK-3, başlı başına birçok önemli sürecin düzenlenmesinde yer alan bir molekül olsa da yapılan çalışmalarda GSK-3’ün aşırı aktivitesinin çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara yol açtığı görülmüştür. Bipolar bozukluk da bunlardan biridir. [9-12]


Şekil 3. Wnt sinyal yolağı [10]


Nörokoruma, bipolar bozukluktaki lityum tedavisinde gözlenen en istikrarlı yanıttır. Serebral iskemiye sahip sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, lityumun beyindeki hasarı hafiflettiği ve nörolojik iyileşmeyi tetiklediği gözlemlenmiştir. Bu etkinin ise sitokoruyucu ısı şok proteini 70’in (HSP-70) yukarı regülasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. [13]

Şekil 4. Lityumun nörokoruyucu etkileri için hedefler. (Turuncular: pro-apoptotik proteinler veya reseptörler, maviler: anti-apoptotik proteinler) [9]


Elde edilen yeni bulgular ve keşfedilen moleküler mekanizmalar ışığında şu ankinden daha etkili patofizyolojik hedefler seçilerek daha etkili tedaviler uygulanabileceği düşünülmektedir. Şimdilik ise lityum hem bipolar bozuklukta hem de diğer birçok nörolojik bozuklukta, etkili ve umut vadeden bir seçenek olarak görülmektedir.

Referanslar

1. Demling, J. H., Eglau, M. C., & Autenrieth, T. (2001). On the physiological function oflithium from a psychiatric view point. Medical Hypotheses, 57(4), 506–509. doi:10.1054/mehy.2001.1375

2. Machado-Vieira R, Manji HK, Zarate CA., Jr The role of lithium in the treatment of bipolar disorder: convergent evidence for neurotrophic effects as a unifying hypothesis. Bipolar Disord. 2009;11(Suppl 2):92–109.

3. Forlenza OV, de Paula VJ, Machado-Vieira R, et al. Does lithium prevent Alzheimer’s disease? Drugs Aging. 2012;29:335–342.

4. Nolen WA, Weisler RH. The association of the effect of lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder with lithium plasma levels: a post hoc analysis of a double-blind study comparing switching to lithium or placebo in patients who responded to quetiapine (Trial 144). Bipolar Disord 2013; 15:100.

5. Machado-Vieira, R., Zanetti, M. V., DE Sousa, R. T., Soeiro-DE-Souza, M. G., Moreno, R. A., Busatto, G. F., & Gattaz, W. F. (2014). Lithium efficacy in bipolar depression with flexible dosing: A six-week, open-label, proof-of-concept study. Experimental and therapeutic medicine, 8(4), 1205–1208. https://doi.org/10.3892/etm.2014.1864

6. Moore GJ, Bebchuk JM, Hasanat K, et al. Lithium increases N-acetyl-aspartate in the human brain: in vivo evidence in support of bcl-2’s neurotrophic effects? Biol Psychiatry. 2000;48:1–8. [PubMed] [Google Scholar]

7. Phillips ML, Travis MJ, Fagiolini A, Kupfer D. Medication effects in neuroimaging studies of bipolar disorder. Am J Psychiatry. 2008;165:313–320.

8. Sassi RB, Brambilla P, Hatch JP, et al. Reduced left anterior cingulate volumes in untreated bipolar patients. Biol Psychiatry. 2004;56:467–475

9. Machado-Vieira, R., Manji, H. K., & Zarate, C. A., Jr (2009). The role of lithium in the treatment of bipolar disorder: convergent evidence for neurotrophic effects as a unifying hypothesis. Bipolar disorders, 11 Suppl 2(Suppl 2), 92–109. https://doi.org/10.1111/j.1399-5618.2009.00714.x

10. Schloesser, R. J., Huang, J., Klein, P. S., & Manji, H. K. (2007). Cellular Plasticity Cascades in the Pathophysiology and Treatment of Bipolar Disorder. Neuropsychopharmacology, 33(1), 110–133.doi:10.1038/sj.npp.1301575

11. Kamali M, Krishnamurthy VB, Baweja R, et al. Lithium. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fifth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Arlington, VA 2017. p.889.

12. Malhi GS, Outhred T. Therapeutic Mechanisms of Lithium in Bipolar Disorder: Recent Advances and Current Understanding. CNS Drugs 2016; 30:931.

13. Ren M, Senatorov VV, Chen RW, Chuang DM. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6210–6215.

274 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi