Epigenetik Mekanizmalar ve İlişkilendirildiği Hastalıklar


Yağmur Kurumuş – İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü

Daha öncesinde ailesindeki bir ya da birkaç bireyle aynı rahatsızlıkları paylaşan aynı fenotipik özelliklere sahip olan kişileri görmüşüzdür. Hastalıkları konusunda ‘genetik’ teriminin çokça kullanıldığını da farketmişizdir. Peki gerçekten genetik mi? Tabiki vücudumuzdaki fenotipik özellikler genlerimizle belirlenir ama monozigot ikizlerin bile hastalıklara genetik yatkınlıkları farklı olması ilginç değil midir? Çok hücreli organizmalar aynı genomdan oluşan farklılaşmış hücrelerin belirli bir düzen içinde yerleşmesi ile ortaya çıkan karmaşık bir hücre kümesidir ve her protein her dokuda aktif değildir. Genlerdeki varyasyonların yanında, genlerde değişime sebep olmamasına rağmen fenotipik özelliklerde farklılaşımaya sebep olan birkaç mekanizma vardır.1,3,4,6


Epigenetip patern, embriyo sürecinden itibaren vücudumuzda gelişen birçok değişim, mutasyon, modifikasyon, hücreye ve dokuya özgü bazı farklılaşmaları kontrol etmektedir. Bu farklılaşmalar genlerde değişikliğe sebep olmayan ama nesilden nesile aktarılabilen özelliklerdir. Epigenetik patern ile değişen fenotipin sürekliliğinin devam etmesi ve hücre bölünmesinde herhangi bir genetik varyasyona uğramamasından dolayı mitoz bölünme ile ilişkilendirilmektedir.1,3,4 Yani epigenetik durum çevre koşulları, stres, beslenme, kimyasal ve radyasyona maruz kalma, çeşitli hastalıklar gibi çevresel faktörlerle değişmekte ve kalıtsal olarak aktarılabilmektedir. Bu fenotipler çevre koşullarının düzenlenmesiyle geriye dönebilmektedir. Peki genlerimizde bir değişiklik olmadan bu farklılaşmaları nasıl sağlayabiliriz? Bunun için 3 farklı mekanizmadan bahsedecek olursak birincisi DNA metilasyonu ikincisi histon modifikasyonları ve üçüncüsü non-coding RNA’ların regülasyonudur.1,3


DNA Metilasyonu


Ökaryorik hücrelerde geni kontrol etmek için kromatin yapısı kullanılır. Normalde çok sıkı paketlenmiş kromatin yapısı DNA replikasyonu sırasında açıldıktan sonra yapısı ve kimyasal modifikasyonlara uğrar ve yeni sentezlenen zincir bu modifikasyonları taşımaya devam eder. Bu da modifikasyona uğramış özelliğin hücreden hücreye aktarılmasını sağlar. Dna metilasyonu genelde guanin ve sitozin çiftlerinin art arda yoğun olduğu bölgelerde gerçekleşmektedir. İnsan vücudunda bu modifikasyonlardan sorumlu DNA metil transferaz enzimleri vardır.1,2 Bu enzimler sitozin bazına S-Adenozil-L-Metiyonin'den metil grubu alarak sitozinin beşinci karbonuna aktarırlar. Bu işlem kovalent bir modifikasyon olup bunun sonucunda 5 metil sitozin oluşur.2 Evrimsel süreçte guanin sitozin çiftlerinin oranı korunmuştur ve genelde promoter bölgelerde yoğun olarak bulunmaktadır. Yalnız orgaanizmaların sağ kalma mekanizmasını etkileyen housekeeping ve düzenleyici genlerdeki guanin sitozin çiftleri modifikasyona dirençlidir.1,2,3 Ayrıca tekrar dizilerinde ve transozonlarda DNA metilasyonu oranı yükzek olup transkripsiyon baskılanmaktadır. Bu genom içi hareketi kısıtlamakta ve kromozomun kararlılığını arttırmaktadır. Bunun yanında sürekli olarak baskılanan inaktif X kromozomundaki genler bazı dokuya özgü genler gametlerde ifade edilmesi gereken genlerde de DNA metilasyonu gerçekleşmektedir.2 Sitozine metil grubunun bağlanmasıyla hangi hücrenin susturulup susturulmayacağını yani inaaktif ve aktif durumunu belirlemektedir. Genin susturulmasını genelde promotor bölgelerinde meydana gelen direkt veya indirekt mekanizmalardan dolayı olduğu düşünülmektedir. Günümüzdeki bazı bilim insanları promotor bölgede meydana gelen metilasyonların genelde geni inaktif hale getirmekte, gen içindeki metilasyonlar da geni genelde aktif hale getirdiği düşünülmektedir.2,3


Histon Modifikasyonları


Histon genelde ökaryotik hücrelerde bulunan bazik proteinler olupp içerdikleri lizin ve arginine göre sınıflandırılırlar. Histon proteinleri DNA’nın paketlenip korunmasında görev yapar. Histon proteinlerinin bazik uçlarının nükleozomdan çıkmasıyla ve bu çıkıntıların birtakım etkilerle post- translasyonel modifikasyonlara uğramasıyla genler üzerinde kalıcı etkilere sebep olabilir.1,3,6 Histone asetil transferaz ve histon metil transferaz enzimleri tarafından histonlar asetillenir ya da metillenir. Histon üzerindeki bu değişimler kromozomun paketlenmesini etkiler yani kromatinler daha gevşek ya da daha sıkı paketlenebilirler.1 H3 ve H4 histonlarının lizin kısımlarının asitlenmesi aktif kromatinle ilişkilendirilirken, deasetilasyon ise kromatin yapısının daha sık pakenlenmesine sebep olarak genlerin inaktivasyonuna sebep olabilir. Histonlardaki spesifik modifikasyonlar transkripsiyonel anlamda kromatinin inaktifliğini ya da aktifliğiini belirlenmesinde rol oynar.1,6 Aynı zamanda DNA metilasyonuyla beraber genin susturulmasında ya da aktifleşmesinde önemli etkileri vardır.



Non-Coding RNA’ların Düzenlenmesi


RNA interferaz canlı hücrelerdeki genlerin aktifliğini ve nasıl aktif olacağınnı belirleyen sistemdir. miRNA ve siRNA önemli rol oynar. Ökaryotlarda bulunan çift sarmallı RNA molekülünün yaklaşık 20 nükleotidlik fragmantlara ayrılmasıyla siRNA molekülleri oluşur. Bu işlem Dicer enzimiyle gerçekleşir siRNA molekülünün tek zincirli RNA ya bağlanmasıyla modifikasyonlara sebep olur hatta daha çok transkripsiyon sonrası sessizleşmeye sebep olur.6


Epigenetik mekanizmalarda herhangi bir bozulmanın gerçekleşmesi kanser kromozomal düzensizlikle ilgili sendromlar zeka geriliği tip 2 diyabet insülin direnci kardiovasküler hastalıklar kronik metabolik hastalıklar immun hastalıkları obezite gibi rahatsızlıklarla ilişkilendirilmiştir.4,5 Epigenetik mekanizmalar çevresel faktörlerden etkilendikleri ve geri dönüşümlü oldukları için yaşam döngümüzün temelinde yatan besinlerle de ilişkilendirilmektedir.4,5






Kaynakçalar

1. Epigenetik ve Epigenomik. (2020). Retrieved 22 April 2020, from http://yunus.hacettepe.edu.tr/~mergen/sunu/s_epigenetik.pdf

2. Güler, C., & Peynircioğlu, B. (2016). DNA Metilasyonu ve Hastalıklarla İlişkisi. Retrieved 22 April 2020, from http://acibadem.dergisi.org/uploads/pdf/pdf_AUD_343.pdf

3. Epigenetik Nedir?. (2020). Retrieved 22 April 2020, from http://www.ardimed.com/faydali-bilgiler/epigenetik-nedir-1

4. Sırıken, B., Sırıken, F., Ünsal, C., & Çiftci, G. (2018). Beslenme ve Epigenetik. Retrieved 22 April 2020, from https://www.researchgate.net/publication/330329699_Beslenme_ve_Epigenetik

5. Sarıgöl, Z. (2014). Epigenetik Değişiklikler ve Beslenme İlişkisi. Retrieved 22 April 2020, from

https://www.turkiyeklinikleri.com/pdf/?pdf=f6d922b06ebfda356a427a41d51d5004

6. Epigenetik ve Hastalıklar: Epigenetiğin, Hastalıklar ve Tedaviler ile İlişkisi Nedir? -

Evrim Ağacı. (2020). Retrieved 22 April 2020, from https://evrimagaci.org/epigenetik- ve-hastaliklar-epigenetigin-hastaliklar-ve-tedaviler-ile-iliskisi-nedir-7352


116 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi