Friedreich Ataksisi


Ayça İrgit, İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik 1. sınıf öğrencisi

Hastalığın Tanımı


1863 yılında Almanya’nın Heidelberg kentinde tıp profesörü olan hastalığa adını veren Nikolaus Friedreich tarafından tanımlanan,Friedreich Ataksisi (FA) otozomal çekinik nörodejeneratif nadir görülen mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun eşlik ettiği bir hastalıktır. Herediter ataksilerin en sık karşılaşılan tipi olan Friedreich ataksisi I. ve II. motor nöron hastalığı olarak kabul edilmektedir.


Hastalığın Genetiği


Hastalığa kromozom 9q’nun intron 1’inde bulunan frataksin geninin bir mutasyonu neden olmaktadır. FA’da genetik hata fazla sayıda tekrarlanan “GAA” (guanin adenin adenin) kodonundan kaynaklanmaktadır. Normal genlerde “GAA” dizilimi 7 ila 34 defa arasında tekrar ederken,FA’lı hastalarda GAA tekrarı en az 66 en çok 1700 olarak bildirilmiştir.34 ile 100 arasında tekrarlanan sayılar nadiren hastalığa neden olur.Bu tür gen hataları üçlü tekrar artışı olarak adlandırılırlar.Üçlü tekrar artışı nedeniyle ortaya çıktığı bilinen ve çekinik olduğu tespit edilen ilk genetik hastalık FA’dır.FA’lı hastaların çoğunda 600 ve 1200 üçlü tekrarlar vardır. GAA tekrar sayısı arttıkça hastalık başlangıç yaşı ve bağımlı hale gelme yaşı düşer. Kardiyomiyopati, dizartri şiddeti, iskelet anomalileri, işitme kaybı, optik atrofi ve duysal nöropati GAA tekrar sayısı ile direkt ilişkili olan bulgulardır.


GAA yinelemelerinin artması genin ifadesini değiştirerek frataksin proteininin sentezini azaltır. Frataksin proteini 210 amino asit içeren mitokondriyal bir proteindir. Erişkin merkezi sinir sistemi(MSS)’de asıl olarak bulunan frataksin merkezi sinir sistemi dışında en çok kalpte, takiben karaciğer, iskelet kası ve pankreasta bulunur.


Genişletilmiş GAA tekrarlamasının,kararsız bir yapıyı benimseyerek transkripsiyonun uzama fazını engeller ve böylece frataksin proteinin oluşumunu durdurur. Tekrarların sayısı ne kadar büyükse, frataksin ifadesinin azalması da o kadar fazladır. Nokta mutasyonları sadece frataksin protein seviyelerini düşürmekle kalmaz aynı zamanda anormal proteinin oluşumundan sorumludurlar. FA klinik tablolarında bir başka değişkenlik kaynağını da temsil etmektedirler. Bugüne kadar FA’de on yedi farklı nokta mutasyonu tanımlanmıştır.


Hastaların yaklaşık %98’inde hastalık kromozom 9q’nun intron 1’inde GAA trinükleotid tekrar genişlemesine sahip olsa da bazı hastalarda bu durum gözlenmemektedir. Hasta olan bireylerin çok az bir kısmında, hastalığa neden olan başka bir gen hatası da gözlemlenmiştir.


Bulgu ve Belirtileri


Friedreich Ataksisi frataksin proteinin mutasyon nedeniyle işlevlerini yerine getirememesi sonucu görülmektedir.


Frataksin proteini:


• Mitokondriyal demir transportu

• Demir-sülfür (Fe-S) bağlanması ve transportu (ETC)

• Akonitaz fonksiyonu

• Reaktif oksijen türleri (ROS) redoks reaksiyonunda rol oynar.


Vücudun çeşitli hücre ve dokuları frataksin eksikliğine karşı farklı duyarlılık gösterirler. Normalden daha büyük miktarlarda frataksin gereksinimi olan ve üreten hücreler FA’dan en fazla etkilenme eğilimdedir. Normal mitokondriyal fonksiyonda frataksinin hem oksidatif fosforilasyon hem de demir homeostazi için gerekli olduğu gösterilmiştir. Frataksin eksikliğinin hücre kültürlerinde etkilenen hücrelerin mitokondriyumlarında demir birikmesine neden olduğu düşünülmektedir. FA’lı hastaların kalbinde, sağlıklı kalplerde bulunmayan mitokondriyal demir benzeri birikimler ortaya çıkmıştır. Frataksin eksikliği olan hücreler sadece daha fazla serbest radikal üretmekle kalmaz, aynı zamanda antioksidan savunmaları harekete geçirmek için daha düşük bir kapasite gösterirler.Aşırı mitokondriyal demir birikimi sitozolik demir seviyelerini etkiler.Fazla hücre içi demir, artmış serbest radikal oluşumunu ve mitokondriyal hasarı uyarır. Demir fazlalığı, adenozin trifosfat (ATP) üretiminde esas olan mitokondriyal enzimleri inaktive eder. Hücre ölümü, özellikle omurilik ve periferik sinir sistemi nöronlarında meydana gelir.


Friedreich ataksisi; kronik ilerleyici seyreden, yürüyüş ataksisi, duysal nöropati ve derin duyu bozukluğu, güçsüzlük, duyu kaybı, skolyoz ile karekterizedir. Hastalarda idrar tutmada zorluk ve kabızlık da görülebilir. İşitme bozuklukları, depresyon ve yorgunluk görülebilen diğer bulgulardır.


Friedreich ataksisinde başlıca patofizyolojik bulgu aksonlardan nöronlara doğru sinir hücresinin ölümüyle nöronların nihai kaybı ve glial hücre artışıdır (gliozis).


Tipik başlangıç şekli yürümede dengesizlik veya bozukluk şeklindedir. Hastalarda koordinasyon bozukluğuna ve kas güçsüzlüğüne sık rastlanmaktadır. FA’nın ilerlemesi ile hafif dokunma,ağrı ve sıcaklık hissi de azalabilir. Hastalık, özellikle erken yaşlarda başladığında kas erimesi ciddi oranda görülür.Yürüyüş giderek ataksik hale gelir ve sık sık düşmeler başlar. İlerlemiş FA’lı hastalar bacaklarda ve ayaklarda güçsüzlüğe sahip olabilirler. Hasta, ilerleyici güçsüzlük ve ataksi nedeniyle yürüyemez olur,tekerlekli sandalyeye bağlanır ve sonuç olarak yatalak hale gelir. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde spastisite olur ve bu da ağrıya neden olabilir. Ayrıca spastisiteye kas krampları ve spazmlar eşlik edebilir.


Hastalarda yüz kaslarında güçsüzlük, konuşma ve yutkunma güçlükleri görülür. Konuşma bulanıklaşır ve anlaşılmaz hale gelir. Hastalar, yüzdeki kasların hafif zayıflamasıyla birlikte yutma güçlüğü ile karşılaşabilirler. Nefes almada, konuşmada, yutmada ve gülümsemede eşgüdümsüzlük, hastanın konuşması sırasında neredeyse boğulmasına neden olabilir. Konuşma yavaş ve ağızda yuvarlanır tarzdadır. Hastalarda hafif yutma güçlüğü (disfaji) yaygındır.


FA hastalarında %99 oranında parmak burun testinde bozulma görülmüştür. Motor ileti hızları normal ya da duysal potansiyellere göre daha az etkilenmiştir. Normal zihinsel işlev varlığında duygusal sıkıntılar sıklıkla mevcuttur.


Hastalığın nörolojik olmayan bulguları azdır.İskelet anomalileri %40, EKG anormalliği %0-57 oranında bildirilmiştir.Kalp kasının kalınlaşması bazı hastalarda en sonunda kalp yetmezliği ve solunum yetmezliği ve en sonunda da ölümle sonuçlanmaktadır. Friedreich ataksisinde en yaygın ölüm nedeni kalp yetmezliğinin yol açtığı ritim bozukluklarıdır. Şiddetli skolyoz, sınırlı solunum fonksiyonları nedeniyle ölüm nedeni olabilir. Kan basıncı tipik olarak normal ya da düşüktür.


Görme keskinliği nadiren etkilenir,ancak FA’lı hastaların%25’inde körlüğe neden olmaktadır.

Hastalarda görme keskinliğinde azalma %20 oranındadır. Göz hareket bozuklukları sık görülür ve gözle takip hareketleri normal ya da hafifçe yavaşlamıştır.


FA’lı hastaların yaklaşık%10’unda diabetes mellitus gelişir.Daha da büyük bir yüzdeyle,bir insülin reseptör anormalliği ile ilişkili bozulmuş glikoz toleransı gösterilmiştir. GAA tekrar sayısı ile ilişkili olduğunu ve ilişkili olmadığını söyleyen çalışmalar olmakla birlikte, hastalık süresi uzun olan ve erken başlayan hastalarda daha çok görüldüğü bilinmektedir.


Friedreich ataksisi belirtileri:


  • Dengesiz yürüme (ataksi)

  • Bacak zayıflığı ve felç

  • Ellerde beceriksizlik

  • His kaybı

  • Konuşma bozukluğu (dizartri ve eksploziv)

  • Skolyoz ve omurga eğriliği

  • Kalp yetmezliği

  • Uyuşma ve karıncalanma ile duyu değişiklikleri

  • Kalp aritmileri

  • Çekiç parmak (ayak parmaklarında görülen bir tür ortopedik bozukluk),

  • Kol ve ayaklarda güçsüzleşme

  • Duyma sorunları

  • Görme sorunları

  • İnce hareketlerin yapılamayışı, kas-kemik kondüsyonunda düşüşler

  • Aniden düşme, tutunamama olarak sıralanabilir

Yaygınlığı


Friedreich ataksi nispeten yaygın bir hastalıktır. Friedreich ataksisi en sık görülen herediter ataksidir ve tüm kalıtsal ataksi olgularının yaklaşık %50’sini oluşturur. Batı Avrupa toplumlarında 1:25.000-125.000 kişiyi etkiler.


Friedreich ataksisi, beyaz popülasyonlarda en yaygındır. Çoğu FA taşıyıcıları ve etkilenen FA hastalarının 10.000 yıl önce yaşayan ortak bir Avrupalı atadan geldiği düşünülmektedir. Dolayısıyla, Afrika kökenli Afrikalılar ve Asya popülasyonları arasında, Frataksin geni genişlemeleri neredeyse yoktur. Hastalığın kadınlarda ve erkeklerde görülme oranı eşittir.


Friedreich ataksisinin başlangıcı erken yaşlardadır; genellikle 8-15 yaş arası çocuklarda görülür ve FA’nin hemen hemen hepsi 20 yaşından önce ortaya çıkmaktadır. Tipik başlangıç yaşı ergenlik civarı ya da öncesidir(ort. yaş 10.5±7.4 yıl).


Semptomların başlangıç ortalaması 10.52±7.4 yıl (1.5-27 arasında) idi. Ambulasyon kaybı tipik olarak hastalık başlangıcından 15 yıl sonra ortaya çıkar. Hastaların %95’inden fazlası 45 yaşına kadar tekerlekli sandalye bağlı duruma geçmektedir. Ortalama ölüm yaşı 37.7±14.4 yıl (21-69 aralığında).


FA, otozomal resesif kalıtımla karakterizedir. Etkilenen bir çocuğa sahip ailelerde,bir sonraki çocuğun etkilenme riski%25’dir. Çoğu resesif bozuklukta olduğu gibi, FA gelişme riski doğum sonrası kan bağı birlikteliği olanlarda daha yüksektir.Bununla birlikte, Kuzey Amerika ve Avrupa’da çoğu olgu sporadik olup, kan bağı olmayan ailelerde de görülür. FA hastalığı olan bir çocuğa sahip olan bir kişinin diğer çocuğunun da hastalanma riski, akraba evliliği söz konusu olmadıkça yaklaşık 200’de birdir. Aynı hastanın FA taşıyıcısı olduğu tespit edilen bir eşi varsa riski 2’de 1 olur. FA’li bir hastanın etkilenmemiş kardeşlerinden biri akraba olmayan bir eşle evlenmişse, çocuklarında FA gelişme riski 1:1000 olur. Taşıyıcı testi, etkilenen hastaların akrabaları ve partnerleri için geçerlidir. Bununla birlikte, nokta mutasyonunun küçük riski de dikkate alınmalı ve genetik danışmanlığa dahil edilmelidir.


Teşhis ve Tedavi


Teşhis, bir kişinin hastalık geçmişini, aile hikâyesini ve elektromiyografi (EMG)’yi de içeren tam bir nörolojik değerlendirme sonucunda ortaya konulur. EMG, kaslardaki elektriksel aktivite yükseltilip görüntülendikten ve kaydedildikten sonra,bu aktivitenin analiz edildiği bir testtir. Yapılacak testler aşağıdakileri içerebilir:


  • Hasarlı geni tespit etmek için gen testi (mutasyon testi)

  • Kas hücrelerindeki elektriksel aktiviteyi ölçen Elektromiyogram (EMG)

  • Sinirlerin sinyal iletim hızlarını ölçmeye yarayan cihazlarla sinir iletim çalışmaları: Elektrokardiyogram (EKG), kalbin elektriksel aktivitesi veya kasılma düzeni ile ilgili grafiksel bilgi verir, Ekokardiyogram, kalp kaslarının pozisyonunu ve hareketlerini kaydeder, Manyetik rezonans görüntüleme (MR) veya bilgisayarlı tomografi (CT) taraması beyin ve omuriliği görüntüler

  • Serebrospinal sıvıyı değerlendirmek için spinal tap (omurilikten sıvı çekme)

  • Kan ve idrar testleri, artan şeker değerlerini kontrol etmek için uygulanabilir


Sinir sistemiyle ilgili birçok dejeneratif hastalıkta olduğu gibi, FA’nın da özel bir tedavisi yoktur. Ancak, FA ile ilişkili belirtilerden birçoğu tedavi ya da kontrol edilebilir.






Kaynakçalar

1. Gültekin N, Küçükateş E, Ünal Kocabaş G, Özcan ME, ‘FriedreichAtaksisi:KlinikÖzellikler, TanıveKalpTutulumu’, 2018

file:///C:/Users/Hp/Desktop/FriedreichAtaksisiKlinikzellikler.pdf

2. Altınayar S, ‘Friedreich Ataksisi’, 2015

doi: 10.5606/phhb.dergisi.2015.01

3. Kafadar İ, Diler B, Yalçın K, ‘Ataksi, Skolyoz ve Pes Kavus: Bir Olgu Sunumu’, 2013

doi:10.5222/otd.2013.056

4. Boz PB, Koç F, Sel SK, Güzel Aİ, Kasap H, ‘Freidreich Ataksisi ve Spinoserebellar Ataksi Tip 1, 2, 3 ve 6’nın Genotipik ve Fenotipik Özellikleri’,2016

doi: 10.5152/npa.2015.9925

5. Toprak GÇ, Kaplan A, Göksu H, Kahramanoğlu M, Erhan ÖL, ‘Friedreich Ataksisinde Anestezi’, 2008

file:///C:/Users/Hp/Desktop/pdf_FTD_502.pdf

158 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi