Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz Enzimi ve Eksikliğinin Önemi


Onur Erbey - Acıbadem Sağlık Grubu, Tıbbi Hizmetler Direktörlüğü, İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya ABD, Doktora Öğrencisi

Alyuvarlar (Eritrositler) disk şeklinde, ortası delik olmayan yapılardır. Bu hücreler vücudunuza oksijen taşır, karbondioksiti atılmak üzere akciğerlere götürür. Bu hücreler kemik iliğinde yapılır ve kanda ortalama 120 gün yaşayıp yok olurlar.

Şekil 1: G6PD Enzim Eksikliğinin Kalıtsal Aktarımı [1]

Memelilerin kanındaki eritrositler çekirdek içermezler. En başta sözünü ettiğimiz 5-10 mikrometre çapa sahip bikonkav disk şekilleri ile birleşen bu özellik onlara oksijen taşınmasında elzem olan hemoglobin içerikleri için en büyük yüzey alanını sağlar ancak çekirdek ve diğer organelleri içermediklerinden enerji kaynağı olarak sadece glikoz kullanabilirler. Glikozfosfat İzomeraz, Piruvat Kinaz, Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz.. vb eritrosit enzimleri glikozdan ATP üretimi sağlayabilmek için Embden-Meyerhof (EM) ve Heksoz Monofosfat yolaklarında (HMY) rol alırlar. Eritrositler için vazgeçilmez olan bu enzimlerin eritrositleri oksidatif hasardan koruyan işlevleri de vardır. Çünkü özellikle ilaçlar gibi dışarıdan alınan her türlü yabancı maddenin metabolizasyonu sonucunda oluşan metabolitlerin oksidatif etki göstermesi ihtimaller dahilindedir. Oksidatif etkiler sebebi ile eritrosit hücre bütünlüğünün korunması zorlaşır, hücrelerin ortalama yaşam süresi kısalarak vaktinden önce ve süratler yıkıma uğrayarak “İlaçlar sebebiyle oluşan hemolitik anemi” adı verilen klinik tabloya sebebiyet verirler. Bu tabloya yol açan en önemli sebep Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz (Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) isimli enzimin eksikliğidir. Dünya üzerinde en sık rastlanan bu enzim eksikliği sonuçları açısından çok büyük önem arz eder.[2]

Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz Enzimi ve Epidemiyolojik Özellikleri


Şekil 2: G6PD Enzim Eksikliğinin Dünya Genelinde Dağılımı [6]

Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz pentoz monofosfat yolağında glikoliz metabolizmasını başlatan ilk enzimdir. Geni X kromozomunda bulunduğu için eksikliği cinsiyete bağlı geçiş gösterir. Erkekler hemozigot olup taşıdıkları genin biyolojik aktivitesini tam olarak gösterirler. Kadınlar heterozigot veya hemozigot olabilirler. Heterozigot kadınlarda enzim miktarı bireyden bireye değişir ve hemozigot erkeklerdeki kadar düşük bulunduğu gibi tamamen normalde olabilir. Bu durum Lyon Hipotezine göre gelişimin erken safhalarında X kromozomlarından birinin rastgele inaktive olmasından dolayı, enzim miktarının aktif X kromozomu taşıyan eritrositlere bağlı olduğu şeklinde izah edilmiştir.[3]


Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz enzim eksikliği dünya üzerinde yaklaşık 400 milyon insanı etkilemekte olduğu tahmin edilirken, Afrika (özellikle siyahi ırk), Akdeniz çevresi (özellikle Sefarad Yahudileri), Hindiçin ve Orta Doğu toplumlarında daha yüksek orandadır. Ülkemizde görülme sıklığı yaklaşık % 3-4 oranındadır.[4]


Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz Enzimi ve Moleküler Özellikleri


Şekil 3: G6PD Enzim Eksikliği Olan Kişilerde Hemolize Sebep Olabilecek İlaçlar ve İlişkilerinin Düzeyi [6]

G6PD geni X kromozomunun subtelomerik yöresinde q28 lokusunda yerleşmiştir. Bu gen 18.5 kb uzunluğunda olup 13 ekson ve 12 introndan oluşur. Normal gen G6PD B olarak tanımlanırken aynı zamanda en sık görülen varyanttır. Çoğunluğu nokta mutasyonlara nadiren de delesyonlara bağlı gelişen 400’den fazla varyant saptanmışken G6PD A- ve G6PD Akdeniz en sık görülen enzim eksikliği varyantlarıdır.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) G6PD enzim eksikliğini enzim aktivite düzeyi ve klinik bulgulara göre beş sınıfa ayırmıştır;[4]

Sınıf-I= Enzim aktivitesi normalin %10 altındadır ve kronik hemolitik anemi görülür.

Sınıf–II=Ağır enzim eksikliği vardır ve genellikle aralıklı (ilaçlar, enfeksiyon ve kimyasallara ikincil) hemolitik anemi saptanır.

Sınıf-III= Orta derecede (%10-60) enzim eksikliği ve aralıklı hemolitik anemi vardır.

Sınıf–IV=Enzim eksikliği ve hemoliz yoktur.

Sınıf-V=Enzim aktivitesi yüksektir.

Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz Enzimi Eritrositlerdeki Fizyolojisi


Eritrositler olgunlaşma aşamasında çekirdekleri, mitokondrileri ve ribozomlarını kaybettiklerinden oksidatif fosforilasyon ile enerji üretme yeteneğinden yoksun kalırlar. Eritrositleri enerji glikoliz metabolizmasından sağlarlar. Glikozun %90 kadarı anaerobik olarak Embden Meyerhof yoluyla metabolize olur. Adenosin trifosfat (ATP), indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid (NADH) ve 2,3-difosfogliserat (2,3-DFG) bu yolda oluşan en önemli ürünlerdir. ATP’ nin yarısı hücre membran bütünlüğünün korunması için sodyum-potasyum pompasının çalışması için kullanılır. NADH okside olmuş hemoglobin formu olan methemoglobuninin indirgenmesini sağlar. 2,3-DFG oksijenin hemoglobine bağlanmasını ve dokulara dağılmasını düzenler.


Glikozun %10 kadarı ise eritrositlerde heksoz monofosfat yolağı ile metabolize edilir ve bu şekilde indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oluşturulur. NADPH’in oluşumunun eritrosit fizyolojisinde çok önemli olmasının sebebi antioksidan etki gösteren enzimatik faaliyetlerde kofaktör olarak görev aldıktan sonra yükseltgenmiş/oksitlenmiş glutatyonu (GSSG) glutatyon redüktaz enzimi (kofaktör NADPH) sayesinde (GSH) haline dönüştürmektir . Glutatyonun indirgenmiş formu (GSH), serbest tiyol grubu içeren bir tripeptiddir (g-glutamil sisteinil glisin). İndirgenmiş haldeki glutatyon molekülündeki serbest halde bulunan bu tiyol grubu, hemoglobinin indirgenmiş halde kalmasına yardımcı olarak, kanın önemli tampon sistem mekanizmalarından birinin içerisinde rol alır. Yukarıda da sözünü ettiğimiz gibi organizmadaki önemli oksidan maddelerden biri olan H2O2 nin , glutatyon peroksidaz ile tamamen zararsız suya dönüşebilmesi için de indirgenmiş glutatyon ihtiyacı vardır.[5]

Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz Enzimi Eksikliğinin Eritrositlerdeki Patofizyolojisi


Eritrositlerde NADPH oluşumu için tek kaynak heksoz monofosfat metabolik yolu olup, G6PD eksikliğinde NADPH üretimi önemli ölçüde azalır. HMP yolunun ilk basamağını sürdüren G6PD enziminin seviyesinin azalmasıyla ile eritrositlerde NADPH ve GSH eksikliği oluşur. Enzim eksikliği olan kişilerin eritrositlerinde GSH yenilenmesi azalır. Hemoliz oluşumundan hemen önce eritrosit GSH düzeyi hızla azalırken GSSG düzeyi artar. GSSG hücreden dışarı çıkar ve hücre içi total GSH miktarı azalır. İndirgenmiş glutatyonun eritrosit içinde miktarının azalması ile oksidan maddelerin zararsızlaştırılması yeterince hızlı sağlanamayacak ve eritrosit membran bütünlükleri kademe kademe zarar görmeye başlayacaktır.[5]

Şekil 4: Pandemi Sürecinde Tedavi için Sıklıkla Kullanılan İlacın Hemolize Etkisi

Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz Enzimi Eksikliğinin Farmakolojik Tedaviler Açısından Önemi


HMP yolağı normalde inaktif olup, stres gibi travmatik hallerde veya oksitleyici ajan varlığında aktif hale gelir. Bilindiği üzere günümüze ilaç olarak bazı maddelerde oksidan özellikler gösterebilir. HMP yolunun G6PD enziminin mutasyonundan kaynaklanan fonksiyonel yokluğunda eritrositlerde hücre içi indirgeyici mekanizmalar harap olmuştur ve eritrositlerin oksidatif hasardan ötürü yıkımları hızlanarak “İlaçlar sebebiyle oluşan hemolitik anemi” adı verilen klinik tablo oluşur.[7]

Dünya üzerinde milyonlarca insanda bulunduğu tahmin edilen Glikoz-6-Fosfat Dehidrojenaz enzim eksikliği farmakolojik yaklaşımlarda mutlaka akılda kalması gereken bir risk faktörü olarak ülkemiz için önemli bir olgu olmaya devam edecektir.[4]




Referanslar

1.Şekil-1 : Balcı, Sevim. (2005). Tek-gen kalıtım şekilleri, Tıbbi Genetik, (51 – 77). Ankara: Güneş Yayın Evi.

2. Ellen M. McDonagh, Caroline F. Thorna, José M. Bautista, Ilan Youngsterd, Russ B.

Altman, and Teri E. Klein. (2012). PharmGKB summary: very important pharmacogene information for G6PD. Pharmacogenet Genomics, 22(3): 219–228. doi:10.1097/FPC.0b013e32834eb313.

3.MD Cappellini, G Fiorelli. (2008). Glucose-6-phosphate dehydrogenase defi ciency . Lancet 2008; 371: 64–74

4.Ilan Youngster, Lidia Arcavi, Renata Schechmaster, Yulia Akayzen, Hen Popliski,

Janna Shimonov, Svetlana Beig and Matitiahu Berkovitch (2010). Medications and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Drug Saf 2010; 33 (9): 713-726 0114-5916/10/0009-0713/

5.Istituto Toscano Tumori (2013). G6PD deficiency: a classic example of pharmacogenetics with on-going clinical implications. British Journal of Haematology, 2014, 164, 469–480 doi:10.1111/bjh.12665.

6.Şekil-2, Şekil-3. MD Cappellini, G Fiorelli. (2008). Glucose-6-phosphate dehydrogenase defi ciency . Lancet 2008; 371: 64–74

7.Cpt Ali R. Elyassi, DDS and Maj Henry H. Rowshan, DDS(2008). Perioperative Management of the Glucose-6- Phosphate Dehydrogenase Deficient Patient: A Review of Literature. Anesth Prog 56:86^912 2009 by the American Dental Society of Anesthesiology

78 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi