Gosipol ve Analoglarının Farmakolojik Aktivitesi


Mustafa Öksüz - Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

Gossipol (1,1’,6,6’,7,7’-hekzahidroksi-5,5’-diizopropil-3,3’dimetil-2,2’binaftalen-8,8’-dikar- boksialdehit) sarı renkli bir polifenol aldehit olup Malvaceae ailesinden pamuk tohumu (Gossypium), örneğin Gossypium hirsutum ve tropikal bir ağaç olan Thespesia populnea’dan elde edilir. [1]


Şekil 1: Gossipol

Merkezi C2-C2’ bağının çevresindeki aksiyal şiralite sayesinde gossipolün stereoizomerik iki formu vardır. (+) gossipol daha çok Gossypium arboreum, Gossypium herbaceum, Gossypium hirsutum ve Thespesia populnea’da bulunurken (-) gossipol Gossypium barbadense’de daha fazla bulunmaktadır. [2]


Gossipol, eksenal şiralite olarak bilinen bir stereoizomerizm olan atropizomerizm sergiler, burada tek bir bağın (C2-C2’ bağı şiral eksendir.) sınırladığı rotasyon, izole edilebilen (çözülebilen) bir molekülün farklı konformasyonlarına yol açar. Bifenillerde atropoizomerizm orto-sübstitüentlerin çakışması sonucu ortaya çıkmıştır. [3]

Atropoizomerlerin sterokimyasal tanımlayıcaları sarmallar için kullanılanların aynısıdır, yani gossipolün levorotatuvar (-) izomerinin mutlak konfigürasyonu M (eksi simgesi, yani saat yönünün tersi) , diğeri ise çifti göstermek üzere (P) (+) gossipol olarak gösterilir. [3]

Bir dimer olan gossipol, mevcut fonksiyonel grupların bir sonucu olarak bir dizi simetrik ve asimetrik totomerik şekiller halinde bulunabilir. Kloroform ve diklorometan gibi polar olmayan çözeltilerde baskın form aldehit (1) tautomeridir.[4-5] Ketol (2) tautomer sulu alkali çözeltilerde bulunurken, [6] polar çözücülerde aldehit ve laktol (3) tautomerler arasında bir denge vardır.Bu denge, çözeltinin nükleofilikliği artacak olursa laktol formuna doğru kaymaktadır. [4]


Şekil 2: Simetrik gossipol tautomerleri

(1) (2) (3)

Laktol tautomerinde 5 üyeli halka oluşması sonucunda ek stereojenik merkezler içerir. Bu merkezler sayesinde gossipol anaologu hücresel hedefe bağlanarak farmakolojik aktivitenin gerçekleşmesini sağlayacaktır. [7]


Tautomerizm, amonyak türevleri ile reaksiyona girerek oluşan Schiff bazları gibi gossipol analogları için de olasıdır. [8] Tautomerik dengenin pozisyonu, hem mevcut çözücü hem de mevcut sübstütientlere bağlı olup fenilalanin (A) ve indolil (C) türevlerinin her iki diasteroizomeri ( Schiff bazları (+) ve (-) gossipol) döterokloroform’da (CDCl3) enaminler halinde bulunurken tirozin etil ester (B) CDCl3’de imin formunda fakat dimetilsülfoksil’de (DMSO) enamin halinde bulunur. [7]

Şekil 3: Gossipol Schiff bazlarının tautomerizmi

R1:

A: (S)-CHO2Et-CH2-Ph B: (S)-CHCO2Et-CH2-C6HaOH C: (S)-CHCO2Me-CH2-3-indolil


Farmakolojik Aktiviteleri:

1) Antifertilite Aktivesi:


Gossipolün belki de en fazla çalışılan biyolojik etkisi antifertilite etkinliği olup bu durum ilk kez Çin Halk Cumhuriyeti Jiangsu eyaletinde bulunan köylerde son on yıl içinde hiç doğum olmamasının gözlenmesi ile keşfedilmiştir. [9] Bu gözlem, bu topluluğun yemek pişirmek için ham pamuk tohumu yağına geçmesiyle saptanmış ve gossipolün antispermatojenik etkileri incelenmeye başlanılmıştır. Bunu Çin’de yapılan klinik denemeler izlemiş, yaklaşık 800 erkeğe gossipol veya gossipol asetik asitle uygulanan tedaviden sonra (60-70 gün, her gün 20 mg verilip ardından 60 mg idame dozu ile yapılan tedavi) olguların %99’unda azospermi veya sperm sayısının mililitrede 4 milyonun altına düştüğü görülmüştür. (Referans aralığı :15 milyon/mL)

1986’da WHO, geri dönüşümsüz testis hasarı ve hipokalemi nedeniyle gossipolün bu bariz etkinliğine karşın antifertilite amaçlı çalışmaları fonlamayı durdurmuştur. Daha sonra yapılan çalışmalar, hipokaleminin Çin’de diyetle potasyum alımının az oluşu ile bağlantılı olduğunu ve Brezilya’da gossipol ile yapılan çalışmada erkek deneklerin serum potasyum değerlerinde hiçbir değişikliğin görülmediği bildirilmiştir. [10-11]

Bu bulgu bazı araştırmacıları çocuk sayısını tamamladığını düşünen erkeklerin yaptırdığı, yüksek oranda (%20) geri dönüşümsüzlük gösteren vazektomiye alternatif ilaç olarak gossipolü incelemeye yönlendirmiş, erkekte kullanılacak kontraseptif ilaç olarak geliştirilmiş olsa da hiç piyasada kullanılmamıştır. [12]


2) Antikanser Aktivite:


Gossipolve türevleri bir dizi hücresel hedefler üzerinde hareket eder ve bunların büyümeyi engelleyici etkinliği bir dizi insan tümör hücre hatlarında araştırılmıştır. [11,13] (-) gossipolün insan kanser hücre hatları üzerinde büyümeyi önleyici aktivitesi genellikle bunun atropizomerlerine ait aktivitesinden daha büyüktür, fakat hücre hatları grubuna karşı düşük mikromolar etkinliğe sahip olmasına rağmen in vivo çalışmalardan elde edilen veriler gossipolün başlangıçta tek başına bir antikanser olarak gelişme için sınırlı bir potansiyele sahip olduğu görülmüştür ve antikanser bir ajanın geliştirilmesi için sınırlı potansiyele sahip olarak kabul edilmiştir. [14]

Stein ve arkadaşlarının yapmış olduğu, ilerlemiş kanser toplam 34 hastayı haftalık ya da günlük olarak yükselen gossipol dozları ile tedavi edildiği bir çalışma, gossipolün kanser tedavisinde kullanımının güvenli olduğu sonucuna varılmıştır; fakat hastaların hiçbirinde tümör gerilemesine dair hiçbir kanıt bulunamadığından ileri kanserlerin tedavisinde klinik olarak yararlı olma olasılığının düşük olduğu belirtilmiştir. [14]

Refrakter meme kanser bulunan kadınlara rasemik gossipol uygulanan bir faz 1 ve faz 2 klinik çalışmasında; gossipol çok iyi tolere edilmesine rağmen, hiçbir terapötik yanıt gözlenmemiştir. 20 hastadan sadece bir tanesi kısmi yanıt vermiş, ve 2 tanesinde de hastalık stabil halde geçmiştir. [15] Bu çalışma sonucunda elde edilen veriler, gossipolün hücre döngüsünün düzenlenmesinde bir modülatör role sahip olduğunu düşündürmektedir. [7]

B-hücreli lenfoma (Bcl-2) protein ailesinin güçlü bir engelleyicisi olduğunu gösteren yeni araştırmalar gossipol ve türevlerinin antikanser etkinliği hakkında daha fazla umut vaat ettiğini göstermektedir. (-) gossipol bir pan-bcl-2 engelleyicisi olup BH3 gibi etki yaparak apoptozu uyarmakta ve günümüzde, özellikle etkisi kesin antikanser ajanlarla birlikte uygulanan bir dizi faz II klinik çalışmada yer almaktadır. [16]

Metastatik, kastrasyona-dirençli prostat kanserlerinin (metastatic castration-resistant prostat cancer; mCRPC) tedavisi için AT101 veya plasebo ile eşleştirilmiş dosataksel ve prednizonun kullanıldığı randomize bir faz II çalışamada, gossipol çok iyi tolere edilmişse de yaşam süresinde çok önemli bir artışa yol açmamıştır. [17]

Kemoterapi almamış CRPC hastalarında yapılan faz I ve faz II çalışmalarında 20 mg/gün dozda verilen AT-101 çok iyi tolere edilmiş ve 23 hastadan 2’sinde prostat spesifik antijen düzeylerinde %50’den fazla azalma gözlenirken objektif hiçbir yanıt alınamamış olup bu durum AT-101’in orta düzeyde klinik etkinlik gösterdiğini düşündürmüştür. [18]

Daha öncede bahsettiğim gibi gossipol, reaktif aldehit gruplarına sahip olup bu gruplar toksisiteden ve diğer proteinleri hedef almaktan sorumlu olabilir ve bunu da Schiff bazlarının oluşumu oluyla yaparlar. Pellecchia ve arkadaşları apogossipol analoglarının Bcl-2 engelleme aktivitesini araştırmışlardır. [18,19] Gossipolün %40 sulu sodyum hidroksitle geri-çeviren soğutucuda kaynatılmasıyla elde edilen apogossipolün antiapoptik proteinler Bcl-2 ve Bcl-XL’yi basıladığı gösterilmiştir. (Bcl-XL gen ekspresyonu, sitotoksik antikanser ajanlara direnç ile kuvvetli bir korelasyon gösterir.) [21] Tek başına ya da fludarabinin serbest nükleozit aktif metaboliti olan 9-β-d-arabinozil-2- fluroadenin (F-ara-A) ile birlikte kullanılan apogossipol (4) primer kronik lenfositer lösemi (CCL) hücrelerinde apoptozu uyarmaktadır. [19]


Şekil 4: Apogossipol (4)

Bu çalışmaların geliştirilmesiyle apogossipol (4) ve apogossipolon analogları araştırılmıştır ve apogossipol yoluyla son basamak yoluyla son basamak olarak şiral ayrımın kullanılmasıyla gossipolden 10 aşamada apogossipol analoğu olan BL-97C1 sentezlenmiştir. [20,22] BL-97C1 ,BH3’ün Bcl-2 ailesine (Bcl-XL, Mcl-1 ve Bfl-1) bağlanmasını güçlü bir şekilde inhibe eder ( IC50: 0,2-0,6 μg); prostat kanseri (PC3; EC50 0,13 μg), akciğer kanseri (H460; EC50 0,42 μg) ve lenfoma kanseri (BP3; EC50 0,49 μg) baskılar; ve BP3 hücre hattında doza bağlı apoptozu uyarır. [22]


3)Antiviral Aktivite:

Hem gossipol hem de apogossipol zarflı parainflüenza-3 ve herpes simpleks virüsünü in vivo olarak inaktive ettiği gösterilmişse de zarfsız poliovirüsler üzerine bir etkisi yoktur. [23] Apogossipol, 29 μM’den daha yüksek konsantrasyonlarda virüsü inaktive ederken, gossipol sadece Hep-2 hücreleri üzerine toksik konsantrasyonlarda plak- oluşturma birimlerinin sayısını azaltmaktadır. [23] Viral inaktivasyonun moleküler mekanizması belirlenememiştir, ancak enfekte hücrelerin bu ajanlardan herhangi birisi ile inkübe edilmesi daha sonraki plak oluşumunu değiştirmez ve bu da antiviral etkinin bir hücre içi olmadığını ve büyük olasılıkla viral kılıfı ile etkileşime bağlı olduğunu göstermektedir. [7]


Daha sonra yapılan bir çalışma, gossipolün viral çoğalmayı baskıladığı ve gossipolün anti-HSV-2 etkisinin doza bağlı olduğunu ve insan amniyatik epitel hücreleri üzerine gözlenen bir sitotoksisiteye sahip olmadığını göstermiştir. [10]

Gossipolün toksisitesininü hücresel proteinlerle Schiff bazlarınınn oluşmasının bağlı olduğu ileri sürüldüğünden Radloff ve arkadaşları aldehir gruplarından yoksun bir dizi analog hazırlamış ve bu analogların aktivitelerini HSV-2’ ye karşı test etmişlerdir. [24] Hazırlanan tüm periaçillenmiş gossilik nitrillerin (5) gossipole göre Vero hücreler üzerinde daha düşük bir toksiste gösterirken 0,5-2 μM düzeyinde önemli bir anti HSV-2 etkinliği göstermişler ve iki analog (a ve b analogları) Vero hücrelerinde viral çoğalmayı engellemişlerdir. [24]


Şekil 5: Periaçillenmiş Gosillik Nitril

İki gossipol atropizomerinin antiviral aktivitesi, birçok biyolojik sistemde daha büyük biyolojik aktiviteye uygun olarak (-) gossipol’ün (+) gossipol’den kat daha güçlü olduğunu ve periferik kan monositlerinde (PBM) HIV-1 replikasyonunu sitotoksisite için gereken dozdan 20 kat daha düşük konsantrasyonda baskıladığını (EC50: 5,2 μM) Link ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir. [25] (+) gossipol daha az güçlü olmasına ek olarak PBM hücrelerinde artmış bir sitotoksisite göstermektedir (IC50: 52μM). [25]

Bu araştırma grubu daha sonra, bir dizi gossipol türevi ve analogları sentezlemiş ve bunları HIV-1 replikasyonunu engelleme, PBM ve Vero hücrelerine karşı sitotoksisite yönünden test etmiştir. İlginç olarak, (-) gossipolden daha fazla HIV-1 replikasyonunun engelleyen dört bileşenden sadece temel ana metaboliti olan gossipolon bir aldehit grubu içermektedir. [26]


Şekil 6: Gossipolon

Gossipol ve türevlerinin antiviral etkinliğinin, interferon uyarıcı kabiliyetinden ileri geldiği ve bu etkinlik için serbest hidroksil gruplarının varlığının ön koşul olduğu ileri sürülmüştür. [27]

Royer ve arkadaşları, 1,1’-deoksigossipol ve gossilik asit ve bunların hemigossipol analoglarını sentez etmiş ve anti-HIV etkinliği için per-hidroksil grupları ve/veya bir aldehid grubuna olan gereksinimi daha önce klinik HIV izolatlarında etkinliği AZT’ın etkinliği ile karşılaştırılmış olan gossilik iminolakton (7) ile karşılaştırarak araştırmışlardır. Gossilik iminolakton ve 1,1’-deoksigossilik asit (8a) HeLaT4+ hücrelerinde HIV replikasyonunun en güçlü inhibitörleri olup IC50 değerleri sırasıyla 0,4 ve 0,7 μM’dür. 5 μM’de her iki bileşik için de herhangi bir toksisite gözlenmedi, ancak 20 μM’de 1,1’deoksigossilik asit bazı toksisite belirtileri göstermiştir. [9]


Şekil 7 ve 8: Gossilik imino lakton ve 1,’-deoksigossilik asit


Yang ve arkadaşları amino asitlerin sodyum tuzları ile birlikte olan gossipol Schiff bazının antiviral aktivitesini araştırmışlarıdır. TZM-b1 hücrelerinde HIV-1IIIB’nin replikasyonunu engelleme de Schiff bazları AZT’den daha az güçlü olup IC50 değerleri sırasıyla 099,3,73 μM değerindedir. [28]


Bu grup yaptığı başka bir çalışmada, bir dizi gossipol türevlerinin anti-H5N1 aktivitesinin, bunların HA2 proteini hedeflemesi sonucunda virüsün hücre içine giriş basamağının inhibisyonuna bağlı olduğunu ileri sürmüştür. İlginç olarak bu örneklerdeki daha aktif seriler, genellikle daha az aktif (+) gossipolden türetilmiştir ve bunlar diastereoizomerik karşılıkları (-) gossipol üzerine artmış bir aktivite göstermektedir. [29]


Antimalaryal Aktivite:

Periaçillenmiş gossilik nitril’in (5) antiviral etkinliği hakkında yaptıkları çalışmalara ek olarak Vander Jagt ve arkadaşları, bu türevlerin sıtma karşıtı aktivitelerini de araştırmış ve hem klorokine duyarlı ve hem klorokine dirençli Plasmodium falciparum suşları üzerine olan etkinliğin peri-açil grubu ailkil zinciri uzunluğu ile artış gösterdiğini bulmuşlardır. [30] Bu nitrilo analogları bir kez daha, toksisiteden sorumlu olan formil (aldehit) gruplarından yoksun olduklarından dolayı değerlendirme için seçilmişlerdir. Daha sonra yapılan çalışmalarda sıtma enzimi olan (PfLDH) üzerine asetat analoğu’nun (5a) memelideki aynı enzime göre seçici baskılama yaptığı görülmesinin bunun pirüvat/nikotinamid-riboz noktasına bağlanmasının bir sonucu olduğu fikrini uyandırmıştır. [31,32] Bu bağlanma biçiminde, gossipolün naftalen çekirdeği laktat dehidrogenazın (LDH) sadece Plasmodium halinde bulunan amino asitlerle etkişmekte ve bu da parazit enziminin spesifik olarak baskılanmasına akılcı bir açıklama getirmektedir. [33]

Tıpki 1-LDH (anaerobik metobolizma) gibi 1-malat dehidrogenez (MDH) (oksidatif metabolizma) P.falciparum’un hayatta kalması için önemli olan bir enzimdir. Memeli konakçıda aseksüel üreme ve büyüme evreleri sırasında, enfekte alyuvarların glikoza olan gereksinimi normalden 100 kat daha fazla olup bunun nedeni parazit tarafından glikolitik enerji üretiminin arttırılmış olmasıdır. [34,35] Gossipol hem PfLDH ve hem PfMDH’ı baskılasa da PfLDH (IC50: 3,2 μM)’in domuz kalbi LDH (IC50 :84,5 μM)’sına göre daha fazla seçici baskılama göstermesine karşın PfMDH (IC50:1,5 μM) ve domuz MDH’sı arasında böyle bir seçicilik bulunmamaktadır. [35]

Diğer Biyolojik Aktiviteler:

Gossipol çok sayıda hücresel hedefi etkilemesi sonucu geniş bir biyolojik etkinlik yelpazesine sahiptir. [11,36] Gossipol bir dizi enzimi ve özellikle oksidoredüktazlar ile transferazları baskılarken aynı zamanda hücrenin düzenleyici proteinleri , hücre ve mitokondri zarları üzerine etki gösteririr. [11] Örneğin; 6,7’gossipol diglukozit tetraasetat (9) Trypanosoma brucei parazitinin büyümesini güçlü bir şekilde engeller, LD50: 2,44 μM (aynı testte gossipol için LD50: 36,90 μM) ve bu nedenle antitripanozomal bir ajan geliştirmek için tavsiye edilmiştir. [37]


Şekil-8: 6,7’gossipol diglukozit (R1: Glukoz)

Sitoplazmik fosfolipaz-2 üzerine olan baskılayıcı aktivitenin bir sonucu olarak hücre büyümesine karşı aktivite, insan lenfositleri üzerine apoptik etki ve bunlara ek olarka antioksidan (demir/askorbat-bağımlı lipid peroksidasyon testinde IC50: 13,1 μM) ve antiproliferatif aktivitesi nedeniyle (-) gossipol psoriazisin topikal tedavisi için geliştirilebilecek bir aday ilaç olarak gösterilmiştir. [8]




Referanslar

1) Campbell KN, Morris RC, Adams R (1973) The structure of gossypol .I.Journal of the American Chemical Society 59: 1723-1728.

2) Cass QB, Tiriran E, Matlin SA, Freire EC (1991) Gossipol enantiomer rations in cotton seeds. Phtyochemistry 30: 2655-2657.

3) Freedman TB, Cao XL, Oliveira RV, Cass QB, Nafie LA (2003) Determination of the absolute configuration and solution conformation of gossypol by vibrational circular dichroism. Chirality 15: 196-200.

4)Brzezinski B, Olejnik J, Paszyc S (1990) Fourier-transform infrared study on the identification of gossypol tautomers. Journal of Molecular Structure 239.23-31.

5)Marciniak B, Scroeder G, Kozubek H, Brezezinski B (1991) Spectroscopic and kinetic studies of aldehyde lactol tautornetization of gossypol in solution. Journal of the Chemical Society-Perkin Transaction 2:1359-1362.

6) Stripanov RD, Bell AA, Howel CR (1973) Spectral identification of ketol tautomer of gossypol. Journal of American Oil Chemist’ Society 50: 462-463.

7) Ramazan I.(Ed.).(2015) Fitoterapi Ankara:Akademisyen Kitapevi.

8) Dodou K, Anderson RJ, Lough WJ, Small DAP, Shelly MD, et al. (2005) Syuthesis of gossypol atropisorners and derivaties and evaluation of their anti-proliferative and antioxidant activity. Biorganic &Medicinal Chemistry 13:4228-4237.

9)Royer Re, Deck LM, Vanderjagt TJ, Martinez FJ Mills RG (1995) Syuthesis and anti-HIV activity of 1,1’clideoxgossypol and related-compounds. Journal of Medicinal Chemistry 38: 2427-2432.

10) Wichman K, Vaheri A, Luukkainen T (1982) Inhibiting herpes simplex virüs type 2 infection in human epithelial cells by gossypol, a potent spermicidal and contraceptive agent. American Journal of Obstrerics abd Gynecology 142:593-594.

11) Dodou K, Anderson RJ, Small DA Groundwater PW (2005) Investigations on gossypol: past and present developments. Expert Opinion on Investigational Drugs 14:1419-1434.

12)Csillag C (1996) Male contraceptive pill to start antifertility agent for males. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 24:329-360.

13)Liang XS, Rogers AJ, Webber CL, Ormsby TJ, Tiritan ME, et al. (1995) Developing gossypol derivatives with enhanced antitumor activity. İnvestigational New Drugs 13:181-186.

14)Stein RC, Joseph AEA, Matlin SA, Cunningham DC, Ford HT, et al. (1992) A preliminary clinical study og gossypol in advanced human cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 30:480-482.

15)Van Poznak C, Seidman AD, Reidenberg MM, Moasser MM, Sklarin N, et al. (2001) Oral gossypol in the treatment of patient with refractory metastatic breast cancer: a phase 1111 clinical trial. Breast Cancer Research and Treatment 66: 239-248.

16) Hall C, Troutman SM, Price DK, Fİgg WD, Kang MH (2013) Bcl-2 family of proteins as therapeutic targets in genitourinary neoplasms. Clinical Genitourınary Cancer 11:10-19.

17)Sonpavde G, Metveev V, Burke JM, Caton JR, Fleming MT, et al. (2012) Randomized phase II trial of docetaxel plus prednizone in combination with placebo or AT-101, an oral smal molecule Bcl-2 family antagonist, as first-line therapy for metastatic castra tion-resistant prostat cancer. Annals of Oncolgy 23: 1803-1808.

18)Liu G, Kelly WK, Wilding G, Leopold L, Brill K, et al. (2009) An open-label, multi center, phase III study of single agent AT-101 in men with castrate-resistant prostat cancer, Clinical Cancer Research 15:3172-3176.

19) Becattini B, Kitada S, Leone M, Monosov E, Chandler S, et al. (2004) Rational design and real time, in cell detection of proapoptotic activity of a novel compound targeting Bcl-X-L.Chemistry & Biology 11: 389-395.

20) Wei J, Kitada S, Stebbins JL, Placzek W, Zhai DY, et al. (2010) Synthesis and biological evalution of apogossypolone derivaties as panactive inhibitors of antiapoptotic B-celllyrn phomalleukemia-2 (Bcl-2) family proteins. Journal of Medicinak Chemistry 53:8000-8011.

21)Amundon SA, Mayers TG, Scudiero D, Kitada S, Reed JC, et al. (2000) An informatics approch identifying markers of chemosensitivity in human cancer cell lines. Cancer Research 60: 6101-6110.

22) Wei J, Stebbins JL, Kitada S, Dash R, Placzek W, et al. (2010) BI-97Cl, an optically püre apogossypol derivative as pan-active inhibitör of antiapoptotic B-cellymphorna/leu ker-nia-2 (Bcl-2) family proteins. Journal of Medicinal Chemistry 53:4166-4176.

23)Dorsett PH, Kerstine EE, Powers LJ (1975) Antiviral activity of gossypol and apogossypol. Journal of Pharmaceutical Sciences 64: 1073-1075.

24)Radloff RJ, Deck LM, Royer RE, Vanderjagt DL (1986) Antiviral activities of gossypol and its derivaties aganist herpes-simplex type-1,1. Pharmacological Research Communications 18:1063-1073.

25)Lin TS, Schinazi R, Griffith BP, August EM, Eriksson BFH, et al. (1989) Selective inhibition of human immunodeficiency cirus type-1 replication by the(-) but not the (+) enantiomer of gossypol. Antimicrobial Agents and Chemothreapy 33:2149-2151.

26)Lin TS; Schinazi RF, Zhu JL, Birks E, Carbone R, et al. (1993) Anti-HN activity and cellular pharmacology of various analogs of gossypol. Biochemical Pharmacology 46:251-255.

27) Baram NI, Biktirnirov L, Ziyaev KL, Paizieva RZ, Ismailov Al (1995) Antiviral and interferon-inducing activities of gossypol and its derivatives. Chemistry of Naturel Compounds 31: 299-303.

28)Yang J, Zhang F, Li JR, Chen G, Wu SW, et al. (2012) Synthesis of the antiviral activities of novel gossypol derivarities. Biorganic & Medicibal Chemistry Letters 22:1415-1420.

29)Yang J, Chen G, Li LL, Pan W, Zhang F, et al. (2013) Synthesis and anti-H5N1 activity of chiral gossypol derivatives and its analogs implicated by a viral entry blocking mechanism. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 23:2619-2623.

30)Royer RE, Deck LM, Campos NM, Hunsaker LA, Vanderjagt DL (1986) Biologically active derivatives of gossypol synthesis and antimalarial activitieof peri-acylated gossylic nirtiles. Journal of Medicinal Chemistry 29:1799-1801.

31)Dunn CR, Banfield MJ, Barker JJ, Higham CW, Moreton KM, et al (1996) The structure of lactate dehydrogenase from Olasmodium Falciparum reveals a new target for antimalarial design. Nature Structural Biology 3:912-915.

32)Sessions RB, Dewar V, Clarke AR, Holbrook JJ (1997) A model of Plasmodium falciparum lactate dehydrogenase and its implications fort he design of improved antimalarials and the enhanced detection of parasitaernia. Protein Engineering 10:301-306.

33)Conners R, Schambach F, Read J, Cameron A, Sessions RB, et al. (2005) Mapping the binding site for gossypol-like inhibitors of Plasmodium falciparum lactate dehydrogenase. Molecular and Biochemical Parasitology 142:137-148.

34)Roth E (1990) Plasmodium faşciparum carbonhydrate metabolism a connection between host cell and parasite. Blood Cells 16:453-460.

35)Tripallti AK, Desai PV, Pradhan A, Khan SI, Avery MA, et al. (2004) An alpha-proteo bacterial type malate dehydrogenase may complement LDH function in Plasmodium falciparium-cloning and viochemical characterization of the enzyme. European Journal of Biochemistry 271:3488-3502.

36) Vander Jagt DL, Deck LM, Royer RE (2000) Gossypol: prototype of ınhibitors targeted to dinucleotide folds. Current Medicinal Chemistry 7:479-498.

37)Yin JJ,Lin LM, Chen F, Wang X, Kitaygorodskiy A, et al. (2011) Novel O-glycosidic gossypol isomers and their bioactivities. Corbohydrate Research 346:2070-2074.

24 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi