İmmunoterapi ve Covid-19


Gene-Us Biotechnology

Koronavirüs konakçı hücrelerine, viral yüzeyden çıkıntı yapan ve homotrimerler oluşturan transmembran başak (S) glikoprotein aracılık eder. Viralin, S konak hücre reseptörüne (S1 alt birimi) bağlanmasından ve hücresel zarların (S2 alt birimi) füzyonundan sorumlu iki fonksiyonel alt birimden hücre içine girer. SARS CoV gibi, SARS CoV-2 de hedef hücreye girmek için anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) ile doğrudan etkileşime girer. Koronavirüs S glikoproteini yüzeyde olduğu ve konakçı hücrelere girmesine aracılık ettiği için, terapötik aşı tasarımını ve enfeksiyon odağı üzerine antikorları (NAbs) nötralize etmenin ana hedefi konumundadır.[1] Nötralize edici antikorlar, hücreyi antijenlerden veya vücut enfeksiyonundan nötralize edici biyolojik etkileriyle korurlar. NAblar, antijenlerin etkilerini bağlanarak nötralize ederler. Böylece NAb'ler bağışıklık sistemine saldıran virüslerle savaşma yeteneğine sahip olmuşlardır, çünkü beyaz kan hücrelerine ihtiyaç duymadan nötralize edebilirler. Genellikle, antikorlar HIV-1 gibi retrovirüslerle savaşma yeteneğine sahiptir. İnfluenza, SARS, MERS ve Ebola gibi diğer viral enfeksiyonların tedavisinden elde edilen mevcut kanıtlara ve önceki deneyimlere dayanarak, önemli antikor titreleri içeren hastalara erken iyileşme plazması veya hiper-immün immünoglobulinin erken uygulanması, viral yük ve hastalık mortalitesini azaltabilir. Bununla birlikte, yeterli donörlerin mevcudiyeti, klinik durum, viral kinetikler ve SARS-CoV-2'nin konukçu etkileşimleri gibi anahtar zorlukların, iyileştirici plazmayı terapötik bir seçenek olarak düşünmeden önce açıklanması gerekmektedir. İmmünoterapi, bulaşıcı hastalıkların klinik tedavisinde etkili bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Monoklonal antikorların kullanımı, bulaşıcı hastalıkların önlenmesinde, serum terapisi ve intravenöz immünoglobulin preparatları ile ilişkili, özgüllük, saflık, düşük kan kaynaklı patojen kontaminasyonu ve güvenliği açısından birçok dezavantajın üstesinden gelen yeni bir dönemdir. Peptitik füzyon inhibitörleri, antiSARS-CoV-2 nötralize edici monoklonal antikorlar, anti-ACE2 monoklonal antikorlar ve proteaz inhibitörleri kullanarak, virüs bağlanmasını sınırlamak için viral yaşam döngüsünün veya reseptör proteinlerinin herhangi bir aşamasını doğrudan kesebilir ve böylece bloke edebiliriz. Başak proteinindeki reseptör bağlanma alanına (RBD) veya ACE2'ye bağlanan spesifik antikora karşı spesifik nötrleştirici monoklonal antikorlar, virüs girişini etkili bir şekilde bloke edebilir.

Şekil 1: SARS-CoV-2 Spike Protein Ekto-Alan Şekli.[2]

A) Trimerik spike protein kurdela şeması, B) Trimerik spike protein alan gösterimi (yan açı), C) N-terminal alan ve reseptör bağlanma alanı (RBD) içeren, alanine konak hücreyle yüzleşmesi


Şekil 2: RBD dış yapısı içinde SARS-CoV spike protein ekto-alan şekli.[3]


Birkaç monoklonal antikor, SARS-CoV ve MERS-CoV enfeksiyonunu nötralize etmede umut verici bir sonuç gösterse de monoklonal antikorların büyük ölçekli üretimi, yoğun monoklonal antikor klinik uygulamasına göre, özellikle de ortaya çıkan patojene karşı özellikle ağır basan monoklonal antikorlar, zaman alıcıdır. Terapötik protein üretim platformlarındaki son gelişmeler, monoklonal antikor üretimini daha düşük üretim maliyetlerinde uygun maliyetli hale getirebilir. SARS-CoV-2’ye karşı etkili olan monoklonal antikor sekansları klonlanabilir ve memeli, maya veya bitki gibi uygun ekspresyon sisteminde eksprese edilebilir. Rekombinant monoklonal antikorlar SARS-CoV-2'ye karşı test edilebilir. Bitki salgılama sistemi, monoklonal antikorların kısa sürede hızlı üretimi için, özellikle salgın durum sırasında göz önünde bulundurulması gereken önemli avantajlardan biridir ve uygun maliyetiyle düşünülebilir.[3]


Faregiller monoklonal antikoru A19, S proteinini amino asit 1111-1130'da S2 alt birimi ile yeni bir epitop aracılığıyla bağlar; HCoV, SARS CoV… SARS CoV-2 gibi koronavirüslerin nötralize edici antikorları, RBD içeren alt birimine bağlanan psödotipli virüsü bağlama ve çapraz nötralize etme yeteneğine sahiptir. SARS CoV RBD'ye yönelik birkaç mAb, SARS CoV-2 RBD ile çapraz reaksiyona girmemiştir. SARS CoV-2 S2 alt birimi SARS CoV'den S 2 alt biriminden daha yüksek korumaya sahiptir. Burada karakterize edilen mAb'lerin yanı sıra, diğer birkaç mAb'nin SARS CoV'nin S2 alt birimindeki epitoplara bağlandığı bildirilmiştir. Bu nedenle, bu mAb'lerin SARS-CoV-2 ile çapraz reaksiyona girip giremeyeceğini belirlemek önemli olacaktır.[4]


Şekil 3: SARS-CoV-2 ve diğer patojenik insan koronavirüsleri için potansiyel nötralize edici antikorlar.[5]

SARS-CoV'nin başak (S) glikoproteinine karşı üretilen güçlü bir nötrleştirici antikor tepkisi, duyarlı konakçıda tamamen koruyucudur. Bununla birlikte, nötralize edici antikor titreleri ve bellek B hücresi tepkisi SARS-iyileşen hastalarında kısa ömürlüdür ve antikorlar primer homolog suşu hedefleyecektir. İlginç bir şekilde insanlarda SARS'ın akut fazı, kandaki T hücresi sayısında ciddi bir azalma ile ilişkilidir.[6] Aynı zamanda SARS-CoV-2’nin coşkulu sitokin yanıtı, makrofaj / monosit soy hücrelerinin hiper-aktivasyonuna bağlanmıştır. Ek olarak, şiddetli SARS hastalarında artmış tip I interferon (IFN) ve düzensiz interferon uyarılmış gen (ISG) yanıtı gözlenmiştir. Virüse özgü CD4 ve CD8 T hücreleri, virüs bulaşmış hücreleri ortadan kaldırarak virüsün temizlenmesinde kritik bir rol oynar. İnfluenza ve para-influenza gibi virüs enfeksiyonlarına birincil yanıt sırasında virüs temizliği açıkça virüse özgü CD4 ve CD8 T hücrelerine bağlıdır ve virüs temizliğinin hızı CD4 ve CD8 T hücre yanıtının büyüklüğü ile ilişkilidir. Hem insanlarda hem de hayvanlarda yapılan çeşitli çalışmalar SARS-CoV ve diğer solunum koronavirüslerine karşı doğuştan gelen yanıtı tanımlamış ve tartışmıştır. Bu kapsamlı çabalara rağmen, antijene özgü T hücresi aracılı bağışıklık tepkisinin solunum koronavirüslerine rolü hakkında sınırlı bilgi bulunmaktadır.


Solunum virüsü enfeksiyonlarına T hücresi yanıtlarını ele alan çalışmaların çoğu, çeşitli doğal ve fare ile uyarlanmış patojenler ile enfekte olan farelerden gelmektedir. Daha yaygın olarak, uyarlanabilir veya doğuştan gelen bağışıklık cevabı çalışmaları için, A / Porto Riko / 8/1934 H1N1 (PR8) veya A / WSN / 33 H1N1 (WSN) influenza ve SARS-CoV-MA15 gibi insan patojenlerinin fare ile uyarlanmış boyaları kullanılmıştır. İstilacı patojenlere karşı bağışıklık tepkisinin başlatılması, doğrudan havayolu epitelyumu enfeksiyonu ile başlar. İlk enfeksiyondan sonra, akciğerde yerleşik solunum dendritik hücreleri (rDC'ler) enfekte epitel hücrelerinden istilacı patojen veya antijenleri alır, aktive olur, antijeni işler ve drenaj (mediastinal ve servikal) lenf düğümlerine (DLN) göç eder. DLN'lere girdikten sonra rDC'lerin işlenmiş antijeni, dolaşan T hücrelerini saflaştırmak için MHC / peptit kompleksi formunda sunulur. T hücresi reseptörünün (TCR) peptit-MHC kompleksi ve ilave ko-stimülatör sinyalleri ile etkileşiminin devamında, T hücreleri aktive olur, kuvvetli bir şekilde çoğalır ve enfeksiyon bölgesine göç eder (Şekil 4). Enfeksiyon yerine geldiğinde, aktif virüs spesifik efektör T hücreleri; antiviral sitokinler (IFN-γ, TNF-α, IL-2), kemokinler (CXCL-9, 10 ve 11) ve sitotoksik moleküller (perforin ve granzim B) üretir. IFN-y gibi efektör sitokinler, viral replikasyonu doğrudan inhibe eder ve antijen sunumunu arttırır. Aktif T hücreleri tarafından üretilen kemokinler, patojen yükünü kontrol etmek için daha fazla uyarlanabilir ve doğuştan gelen bağışıklık hücreleri toplar. Granzim B gibi sitotoksik moleküller enfekte epitel hücrelerini doğrudan öldürür ve patojeni ortadan kaldırmaya yardımcı olur.

Şekil 4: Solunum virüsü enfeksiyonuna T hücresi yanıtının indüksiyonu.[6]


Başka bir çalışmada, SARS-CoV-2 ile enfekte olan primatların, enfeksiyon iyileştikten sonra ikinci kez verildiğinde, bağışıklık sahibi olduğu bulunmuştur. Bağışıklık sistemindeki koruyucu bağışıklığın uzun vadeli olması gerekir ve henüz bir 'bağışıklık hafızasının' geliştirilip geliştirilmediği henüz net değildir. Bu çalışma, plazma terapi yönteminin de gerçekçi olabileceğini göstermektedir. Bağışıklık sahibi bazı insanların kanları ayrılır ve diğer insanlara enjekte edilirse, bağışıklık sahibi insanlarının antikorları virüsü nötralize etmede rol oynayabilir.[7]





Referanslar

1) Alexandra J. Walls, Young-Jun Park, M. Alejandra Tortorici, Abigail Wall, Andrew T. McGuire, David Veesler; Structure, Function and Antigenicity of SARS CoV-2 Spike Glycoprotein, doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058

2) Abdullah Abdullah, Shah Faisal, Anees ur Rahman, Alaa Mohamed Gamil, Hasnain Jan, Adaptive Immune Responses to SARS-CoV-2 and Prophylactic Vaccines for COVID-19, 2020. DOI: 10.5281/zenodo.3885788

3) Balamurugan Shanmugaraj, Konlavat Siriwattananon, Kittikhun Wangkanont, Waranyoo Phoolcharoen, Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19), 2020;38:10-18 DOI 10.12932/AP-200220-0773

4) Zhiqiang Zheng, Vanessa M. Monteil, Sebastian Maurer-Stroh, Chow Wenn Yew, Carol Leong, Nur Khairiah Mohd-Ismail, Suganya Cheyyatraivendran Arularasu, Vincent Tak Kwong Chow, Raymond Lin Tzer Pin, Ali Mirazimi, Wanjin Hong, Yee-Joo Tan, Monoclonal antibodies for the S2 subunit of spike of SARS-CoV cross-react with the newly-emerged SARS-CoV-2, doi.org/10.1101/2020.03.06.980037

5) Shibo Jiang, Christopher Hillyer and Lanying Du, Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 and Other Human Coronaviruses, 2020, DOI: 10.1016/j.it.2020.03.007

6) Rudragouda Channappanavar, Jincun Zhao, Stanley Perlman; T cell-mediated immune response to respiratory coronaviruses, DOI: 10.1007/s12026-014-8534-z

7) Linlin Bao, Wei Deng, Hong Gao, Chong Xiao, Jiayi Liu, Jing Xue, Qi Lv, Jiangning Liu, Pin Yu, Yanfeng Xu, Feifei Qi, Yajin Qu, Fengdi Li, Zhiguang Xiang, Haisheng Yu, Shuran Gong, Mingya Liu, Guanpeng Wang, Shunyi Wang, Zhiqi Song, Wenjie Zhao, Yunlin Han, Linna Zhao, Xing Liu, Qiang Wei, Chuan Qin; Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques, doi.org/10.1101/2020.03.13.990226

86 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi