Kanser Hastalığına Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyonun Etkisi


Tuğba Cici – İstanbul Teknik Üniversitesi, Yüksek Lisans Öğrencisi

Kanser hastalığı genel olarak hücrelerin bölünme kontrolünün kaybedildiği, kontrolsüz ve anormal hücre çoğalması ile karakterizedir. Kanser hastalığı dünya genelinde en yaygın ölüm nedenleri arasındadır. Kanser hastalığının morbidite ve mortaliteye neden olma riskinden dolayı önemli bir sağlık sorunudur. Bilimsel araştırmalar kanser hastalığı ve mitokondri organeli arasında güçlü bir ilişkinin olduğunu bildirmektedir.1,2,3,4,5


Mitokondri organeli ökaryot hücrelerde bulunan ve hücrede hayati fonksiyonları olan bir organeldir. Mitokondri organeli nükleer sistemden ayrı olarak kendine özgü bir DNA’ya sahiptir.6 İnsanlarda mitokondriyal DNA yaklaşık olarak 16569 baz çiftinden oluşmaktadır.7 ROS (reaktif oksijen türleri) düzeyinin artışı mitokondriyal genomda hasara neden olabilmektedir.8 Mitokondriyal DNA’da meydana gelen hasarlar onarılamadığında karsinojenez riskinde artış görülmektedir.1,9 Mitokondri organeli insan vücudun için çok önemli olan enerji metabolizması, yağ asitlerinin beta oksidasyonu, mitokondriyal matrikste kalsiyum dengesinin sağlanması, aminoasit metabolizması, hücre ölümünün kontrolü ve apoptozis, steroid sentezi ve hormonel sinyalizasyon fonksiyonlarını yerine getirmektedir.9,10 Kanser hücreleri, normal hücreye göre hem fizyolojik hem metabolik farklılıklar göstermektedir. Kanser hücreleri, normal hücresel fonksiyonlarını yapamaz hale gelir ve kanser hücresi birçok yeni fonksiyon kazanır.11


Karsinojenez olarak adlandırılan kanser gelişimi; inisiyasyon (başlangıç), promosyon (artma) ve progresyon (ilerleme) olmak üzere üç basamaktan oluşmaktadır.12,13 Bilimsel araştırmalar oksidatif stresin mitokondriyal disfonksiyona yol açarak kanser hastalığının gelişiminde rol oynadığını bildirmektedir.14 Artmış ROS düzeyinin ve oksidatif stresin meydana getirdiği ürünlerin kanser hastalıyla ilişkisi olduğu bilinmektedir. Hücrelerde ROS düzeyinin artışına yol açan çok sayıda faktör vardır. Artmış metabolik aktivite, mitokondriyal disfonksiyon, peroksizom aktivitesi, kanserli bir hücrede onkogen aktivitesi, reseptör sinyal artışı gibi faktörler ROS düzeyinin artmasına yol açmaktadır.15 ROS insan vücuduna hem yararlı hem zararlı etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle kanser ve diğer hastalıklardan korunmak için ROS düzeyinin belirli bir denge halinde olması gerekmektedir. Yeterli ROS düzeyi hücrelerde enfeksiyöz ajanlara karşı koruyucu etki göstermektedir. Hücrelerde aşırı ROS üretilmesi sonucunda hücreler zarar görmeye başlamakta ve oksidatif stres denilen durum oluşmaktadır.16 Oksidatif stres genel olarak hücresel metabolizma sırasında oluşan süperoksit radikali ve hidrojen peroksit gibi ROS türlerinin artışı ile onları detoksifiye eden antioksidanların yetersizliği sonucu oksidatif dengenin bozulması olarak tanımlanmaktadır. Bilimsel araştırmalar karsinojenezin hem başlamasında hem de artmasında ROS’un önemli rol oynadığını göstermiştir. ROS düzeyinin artışı veya antioksidan sistemlerin çeşitli nedenlerle bağlı olarak azalması oksidatif dengeyi bozmaktadır. ROS düzeyindeki artış sonucu hücre membranlarında hasar, hücre içi proteinlerin yapı ve fonksiyonlarında bozulma ve DNA’da yapısal hasarlar gelişerek hücrede fonksiyon kayıplarına yol açmaktadır. Oksidatif DNA hasarının başta karsinojenezis olmak üzere birçok hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.17,18 Sağlıklı bir insanda ROS düzeyi antioksidan savunma sistemi tarafından dengede tutulmaktadır. Fakat hatalı beslenme, patolojik ajanlar, genetik, virüsler, hava kirliliği, sigara içmek, ultraviyole ışınları, radyasyon ve toksik maddeler gibi faktörler dengenin bozulmasına ve oksidatif stres oluşumuna neden olarak kanser, diyabet, Alzheimer hastalığı, kalp-damar hastalıkları gibi birçok hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Kanser hücrelerinde hem yapısal hem de işlevsel farklılıklar oluşur. Yani hücreler, normal süreçteki fonksiyonlarını yapamaz hale gelir ya da bazı yeni fonksiyonlar kazanır. Antioksidan savunma sistemi insan vücudunda ROS’un oluşturabileceği hasarı önlemekle görevlidir. Oksidanlar ve antioksidanlar arasındaki denge, hücrelerin bütünlüğün korunmasında ve hücredeki normal işlevlerini yerine getirilmesinde önemlidir. Normalde ROS ve antioksidanlar arasındaki denge ROS lehine bozulursa oksidatif hasar oluşmaya başlar ve böylece hastalıkların oluşum riski artmaktadır.18,19,20,21


Antioksidanların etki mekanizmaları (21,22) :


- Serbest radikallere bağlı oluşan hasarları onarıcı etkiler göstermektedir

-Oksijeni ortamdan uzaklaştırmada görev alır

-Katalitik metal iyonlarını ortamdan uzaklaştırırlar

-Süperoksit veya hidrojen peroksit gibi ROS’ların ortamdan uzaklaştırılmasında görev alır

-Serbest radikal hasarına yol açan reaksiyonların başlamasına engel olur


Alman bilim insanı Dr.Otto H. Warburg 1920’li yıllarda mitokondriyal fonksiyon ve kanser ilişkisini hedef alan araştırmalar yapmıştır. Warburg’un bu çalışmları ‘’Warburg Etkisi’’ olarak da bilinmektedir. Warburg normal hücreler ile kanserli hücreler arasında metabolizma farkının olduğunu görmüştür ve bunun nedeninin mitokondriyal disfonksiyon olduğunu bildirmiştir. Warburg normal hücrelerin sadece anaerobik koşullarda glikolizis yolağını kullanarak laktat üretirken, tümör hücreleri oksijenden bağımsız olarak ana kaynak olarak glukozu kullanıp, bundan aerobik şartlar altında glikolizis yaparak laktat ürettiğini bildirmiştir. Kanser hücrelerinin bu özelliği, kanser hücresine önemli avantajlar sağlamaktadır. Bu avantajlardan en önemlileri kanser hücrelerinin değişen oksijen düzeylerinden etkilenmeden yaşamlarını sürdürebilmeleridir. Bir başka avantaj ise aerobik glikolizisle kanser hücreleri, laktik asit oluşturarak kanser hücreleri tarafından üretilen laktik asit asidik bir ortam oluşturarak tümör invazyonunu (yayılım) kolaylaştırır ve kanser hücrelerinin büyümesini durduran mekanizmaları baskılamasıdır. Kısaca kanser sadece hücrelerin kontrolsüzce çoğalması değildir. Etrafındaki komşu hücreleri de etkileyerek, kendisine yardım edecek şekilde fonksiyon göstermektedir.23,24,25


Sonuç olarak kanserleşmenin çok basamaklı bir proses olduğu ve bu basamakların ROS ile tetiklenebileceği bilinmektedir.26,27 Bu nedenle kanser ve diğer hastalıklardan korunmak için ROS düzeyinin belirli bir dengede tutulması önemlidir.22,27 Mitokondri organeli normal metabolizması sırasında ROS üretmekte fakat sağlıklı bir insanda ROS düzeyi çeşitli sistemler sayesinde dengelenebilmektedir. Bu sistem bozulduğunda ROS düzeyinde artış görülmeye başlanmaktadır. Artmış ROS düzeyi mitokondriyal membrana saldırmakta ve bunun sonucunda mitokondriyal disfonksiyon oluşmaktadır. Mitokondriyal disfonksiyonun oluşması daha fazla ROS üretimine de yol açmaktadır.14,15,16 Artmış ROS düzeyinin hücre membranında yer alan lipitlerin fonksiyonunu da bozduğu bilinmektedir.28,29 Araştırmalar kanser hücrelerinde değişmiş enerji metabolizmasının görüldüğünü ve bunun mitokondriyal disfonksiyonla ilişkili olduğunu bildirmiştir30. Kısaca oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonun kanser hastalığının ve diğer birçok hastalığın gelişiminde önemli bir risk faktörü olması sebebiyle hücresel mekanizmaya yönelik daha kapsamlı araştırmaların yapılması kanser başta olmak üzere birçok hastalığın tedavisinde önemli rol oynayacağı düşünülmektedir.30,31,32






Kaynakçalar

1. Wallace D. C. (2012). Mitochondria and cancer. Nature reviews. Cancer, 12(10), 685–698. https://doi.org/10.1038/nrc3365

2. Weinberg, F., Hamanaka, R., Wheaton, W. W., Weinberg, S., Joseph, J., Lopez, M., Kalyanaraman, B., Mutlu, G. M., Budinger, G. R., & Chandel, N. S. (2010). Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(19), 8788–8793. https://doi.org/10.1073/pnas.1003428107

3. Fogg, V. C., Lanning, N. J., & Mackeigan, J. P. (2011). Mitochondria in cancer: at the crossroads of life and death. Chinese journal of cancer, 30(8), 526–539. https://doi.org/10.5732/cjc.011.10018

4. Sarkar, S., Horn, G., Moulton, K., Oza, A., Byler, S., Kokolus, S., & Longacre, M. (2013). Cancer development, progression, and therapy: an epigenetic overview. International journal of molecular sciences, 14(10), 21087–21113. https://doi.org/10.3390/ijms141021087

5. You, W., & Henneberg, M. (2017). Cancer incidence increasing globally: The role of relaxed natural selection. Evolutionary applications, 11(2), 140–152. https://doi.org/10.1111/eva.12523

6. Friedman, J. R., & Nunnari, J. (2014). Mitochondrial form and function. Nature, 505(7483), 335–343. https://doi.org/10.1038/nature12985

7. Srivastava S. (2017). The Mitochondrial Basis of Aging and Age-Related Disorders. Genes, 8(12), 398. https://doi.org/10.3390/genes8120398

8. Epstein, C. B., Waddle, J. A., Hale, W., 4th, Davé, V., Thornton, J., Macatee, T. L., Garner, H. R., & Butow, R. A. (2001). Genome-wide responses to mitochondrial dysfunction. Molecular biology of the cell, 12(2), 297–308. https://doi.org/10.1091/mbc.12.2.297

9. Brand, M. D., Orr, A. L., Perevoshchikova, I. V., & Quinlan, C. L. (2013). The role of mitochondrial function and cellular bioenergetics in ageing and disease. The British journal of dermatology, 169 Suppl 2(0 2), 1–8. https://doi.org/10.1111/bjd.12208

10. Picard, M., Wallace, D. C., & Burelle, Y. (2016). The rise of mitochondria in medicine. Mitochondrion, 30, 105–116. https://doi.org/10.1016/j.mito.2016.07.003

11. Koeffler, H. P., McCormick, F., & Denny, C. (1991). Molecular mechanisms of cancer. The Western journal of medicine, 155(5), 505–514.

12. Grizzi, F., Di Ieva, A., Russo, C., Frezza, E. E., Cobos, E., Muzzio, P. C., & Chiriva-Internati, M. (2006). Cancer initiation and progression: an unsimplifiable complexity. Theoretical biology & medical modelling, 3, 37. https://doi.org/10.1186/1742-4682-3-37

13. Wang, M., Zhao, J., Zhang, L., Wei, F., Lian, Y., Wu, Y., Gong, Z., Zhang, S., Zhou, J., Cao, K., Li, X., Xiong, W., Li, G., Zeng, Z., & Guo, C. (2017). Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. Journal of Cancer, 8(5), 761–773. https://doi.org/10.7150/jca.17648

14. Moro L. (2019). Mitochondrial Dysfunction in Aging and Cancer. Journal of clinical medicine, 8(11), 1983. https://doi.org/10.3390/jcm8111983

15. Liou, G. Y., & Storz, P. (2010). Reactive oxygen species in cancer. Free radical research, 44(5), 479–496. https://doi.org/10.3109/10715761003667554

16. Yang, H., Villani, R. M., Wang, H., Simpson, M. J., Roberts, M. S., Tang, M., & Liang, X. (2018). The role of cellular reactive oxygen species in cancer chemotherapy. Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 37(1), 266. https://doi.org/10.1186/s13046-018-0909-x

17. Schieber, M., & Chandel, N. S. (2014). ROS function in redox signaling and oxidative stress. Current biology : CB, 24(10), R453–R462. https://doi.org/10.1016/j.cub.2014.03.034

18. Waris, G., & Ahsan, H. (2006). Reactive oxygen species: role in the development of cancer and various chronic conditions. Journal of carcinogenesis, 5, 14. https://doi.org/10.1186/1477-3163-5-14

19. Ahsan, H., Ali, A., & Ali, R. (2003). Oxygen free radicals and systemic autoimmunity. Clinical and experimental immunology, 131(3), 398–404. https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.2003.02104.x

20. Klein, J. A., & Ackerman, S. L. (2003). Oxidative stress, cell cycle, and neurodegeneration. The Journal of clinical investigation, 111(6), 785–793. https://doi.org/10.1172/JCI18182

21. Kumari, S., Badana, A. K., G, M. M., G, S., & Malla, R. (2018). Reactive Oxygen Species: A Key Constituent in Cancer Survival. Biomarker insights, 13, 1177271918755391. https://doi.org/10.1177/1177271918755391

22. Patlevič, P., Vašková, J., Švorc, P., Jr, Vaško, L., & Švorc, P. (2016). Reactive oxygen species and antioxidant defense in human gastrointestinal diseases. Integrative medicine research, 5(4), 250–258. https://doi.org/10.1016/j.imr.2016.07.004

23. Potter, M., Newport, E., & Morten, K. J. (2016). The Warburg effect: 80 years on. Biochemical Society transactions, 44(5), 1499–1505. https://doi.org/10.1042/BST20160094

24. Epstein, T., Gatenby, R. A., & Brown, J. S. (2017). The Warburg effect as an adaptation of cancer cells to rapid fluctuations in energy demand. PloS one, 12(9), e0185085. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185085

25. Tran, Q., Lee, H., Park, J., Kim, S. H., & Park, J. (2016). Targeting Cancer Metabolism - Revisiting the Warburg Effects. Toxicological research, 32(3), 177–193. https://doi.org/10.5487/TR.2016.32.3.177

26. Boland, C. R., & Yurgelun, M. B. (2017). Mutational cascades in cancer. Oncotarget, 8(26), 41784–41785. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18481

27. Aggarwal, V., Tuli, H. S., Varol, A., Thakral, F., Yerer, M. B., Sak, K., Varol, M., Jain, A., Khan, M. A., & Sethi, G. (2019). Role of Reactive Oxygen Species in Cancer Progression: Molecular Mechanisms and Recent Advancements. Biomolecules, 9(11), 735. https://doi.org/10.3390/biom9110735

28. Seo, E., Kang, H., Choi, H., Choi, W., & Jun, H. S. (2019). Reactive oxygen species-induced changes in glucose and lipid metabolism contribute to the accumulation of cholesterol in the liver during aging. Aging cell, 18(2), e12895. https://doi.org/10.1111/acel.12895

29. Shi, K., Gao, Z., Shi, T. Q., Song, P., Ren, L. J., Huang, H., & Ji, X. J. (2017). Reactive Oxygen Species-Mediated Cellular Stress Response and Lipid Accumulation in Oleaginous Microorganisms: The State of the Art and Future Perspectives. Frontiers in microbiology, 8, 793. https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.00793

30. Zhang, Y., & Yang, J. M. (2013). Altered energy metabolism in cancer: a unique opportunity for therapeutic intervention. Cancer biology & therapy, 14(2), 81–89. https://doi.org/10.4161/cbt.22958

31. Muñoz-Pinedo, C., El Mjiyad, N., & Ricci, J. E. (2012). Cancer metabolism: current perspectives and future directions. Cell death & disease, 3(1), e248. https://doi.org/10.1038/cddis.2011.123

32. Jeon, S. M., & Hay, N. (2018). Expanding the concepts of cancer metabolism. Experimental & molecular medicine, 50(4), 32. https://doi.org/10.1038/s12276-018-0070-9

170 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi