Kanserin Genetiği: Onkogenler ve Tümör Süpressör Genler

En son güncellendiği tarih: Ağu 6


Ayça İrgit - İstanbul Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik

Kontrolsüz hücre bölünmesi olarak tanımlanabilen kanser bölünebilmek için sinyale ihtiyaç duymama, apoptozisten kaçabilme, hücre bölünmesini baskılayan sinyallere duyarsızlık ve metastaz yapabilme gibi normal, sağlıklı hücrelerde görülmeyen bazı karakteristik özelliklere sahiptir. Normal hücrelerin kanser hücrelerine dönüşme süreci olan onkogenez, hücrede meydana gelen genetik değişiklikler ve mutasyonlar sonucunda gerçekleşir. Proto-onkogenler ve tümör baskılayıcı genlerde meydana gelen mutasyonlar da kanser hücrelerinin oluşmasına yol açan gen gruplarındandır.[1]

Şekil1: Normal hücrelerde ve kanserli hücrelerde hücre bölünmesi.[2]

Onkogen ve Proto-onkogen


Dr. Peyton Rous günümüzde kendi adıyla anılan, kuşlarda tümöre yol açan Rous sarkoma virüsünü keşfetmiş ve 1966 yılında Nobel Tıp Ödülünü kazanmıştır. Huebner ve Tadora 1969 yılında, onkogenlerin kanser gelişimi üzerinde etkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Virüs ve kanser ilişkisini araştıran J. Michael Bishop ve Harold E. Varmus Rous sarkoma virüsü gibi retrovirüslerin de genetik materyallerinde kanser yapıcı genlerin (onkogen) bulunduğunu ve onkogene benzer genlerin (proto-onkogen) insanlar da dahil olmak üzere vertabralılarda bulunduğunu göstererek 1989 yılında Nobel Tıp Ödülünü kazanmışlardır.[3,4,5] Proto-onkogenler; hücre sinyalizasyonu ve hücre büyümesinin düzenlenmesinde görev alan proteinleri kodlar. Proto-onkogenler, hücre içi sinyal ileticilerinin, hücre siklusunu kontrol eden proteinlerin, büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin sentezinde rol alır.[4] Hücre sinyal iletim yolağındaki proteimleri kodlayan proto-onkogenlerde meydana gelen mutasyonlar transkripsiyon faktörlerinin ve büyüme faktörlerinin sentez artışına ve hücrenin kontrolsüz bölünmesi gibi hücre siklusunda bozukluklara neden olabilmektedir.[5] Proto-onkogenlerin fonksiyon ve ekspresyonunu etkileyen mutasyonlar proto-onkogenin onkogene dönüşmesine ve kansere neden olabilmektedir. Onkogenlerin kodladığı proteinler onkoprotein olarak adlandırılır.[3,5] Proto-onkogenler; kromozomda yeni düzenlemeler olması, DNA’da meydana gelen nokta mutasyonlar, gen sentezinin artması (gen amplikifasyonu), genetik materyal eklenmesi (insersiyon) ve genetik materyal kaybı ve yer değiştirmesi (translokasyon) ile aktive edilebilir ve onkonojik aktivite gösterebilir.[3,7]

Şekil2: Proto-onkogenlerin aktivasyonuna neden olan faktörler.[8]

Ras Geni ve Ras Proteini


İnsan tümörlerinde en sık görülen onkogen anomalisi ras geni mutasyonudur. Ras geni tarafından kodlanan Ras proteini; hücre bölünmesimde ve farklılaşmasında, hücre içi protein taşınmasında ve lokalizasyonunda,gen ifadesinin düzenlenmesinde ve büyüme faktörü sinyal iletiminde görev almaktadır.[6] Hücre dışından sinyal geldiğinde ras proteini Guanozin trifosfata (GTP) bağlanır ve aktifleşerek uyarıcı sinyalleri nükleusa iletir. Sinyal iletimi sona erdiğinde GTPase enzimi GTP molekülünü Guanozin difosfata (GDP) hidrolize eder, Ras proteini bir sonraki sinyalde uyarılmak üzere inaktif olur. Ras ekspresyonu; yaraların iyileşmesi, embriyogenez gibi mitotik faaliyetlerin arttığı durumlarda görülür. [3,4]

Şekil3: Ras proteini aktivasyonu ve inaktivasyonu.[9]

Ras geninde meydana gelen nokta mutasyonlar sonucu oluşan onkogenik Ras proteini GTPase enziminin aktivitesini inhibe ederek sinyal aktivitesinin sürekli olmasına yol açar. Kanserle sonuçlanabilen kontrolsüz gen ekspresyonuna neden olur.[3]


Tümör Süpressör (Baskılayıcı) Genler


Tümör süpressor genler, hücre bölünmesini baskılayan gen gruplarıdır. Bu genlerin eksikliğinde ya da fonksiyon bozukluklarında kontrolsüz hücre bölünmesine ve sonucunda kanser oluşumu gözlenebilmektedir. Tek bir alel değişimi onkogenlerde fonksiyon kaybına sebep olurken, tümör baskılayıcı genlerde iki alelin de mutasyona uğraması sonucu fonksiyon bozukluğu ve kanser oluşumu görülebilir. Tümör baskılayıcı genlerin mutasyonları, hücresel düzeyde çekiniktir.[6,7]


p53 geni insanlarda, mutasyon sonucu kansere yol açan tümör baskılayıcı genlerden biridir. p53 geni, DNA sentez ve tamiri, gen transkripsiyonu ve programlı hücre ölümü (apoptoz) gibi hücresel fonksiyonlarda görev alır. DNA hasarı p53 geninin üretimini etkiler ve hücre döngüsünün G1 fazında durmasına sebep olur. P53 proteini mutanat olan hasarlı hücreler, G1 fazında durmaz, bir sonraki S fazında hata 2 katına çıkmış olur.[3]

Şekil4: Hücre döngüsü ve tümör oluşumu.[10]

Genin fonksiyon kaybı sonucu kontrolsüz hücre büyümesi görülür, DNA tamir mekanizması ortadan kalkar ve hücre kontrolsüz olarak bölünür. DNA tamir edilebilirse hücre döngüsüne devam eder, fakat DNA tamiri mümkün değilse hücre apoptoza uğrar. [3]

Şekil5: p53 geninde meydana gelen mutasyonlar ve apoptoza giden süreç.[4]





Referanslar

1. Çefle, K., (n.d.), Kanser Genetiği, Erişim Adresi: http://www.klinikgelisim.org.tr/eskisayi/kg22_3/9.pdf

2. Şekil1 Erişim Adresi: https://kokhucregentr.wordpress.com/2015/07/30/hello-world/

3. Aykan, F., (2015), Kanser Oluşum Mekazimaları, Erişim Adresi: http://farukaykan.com/tag/proto-onkogen/

4. Köktürk, N., Kırışoğlu, C., E. & Öztürk, C., (2003), Akciğer Kanseri Moleküler Biyolojisi,5-3 (s. 127-138), Erişim Adresi: http://www.journalagent.com/eurasianjpulmonol/pdfs/SOLUNUM_5_3_127_138.pdf

5. Telkoparan, P. & Tazebay, U., H., (2011), Ras Protein Ailesi: Hücresel İşlevi,

Moleküler Kontrolü, Onkogenezdeki Rolü, Türk Biyokimya Dergisi, 36 (4); 367–373,

Erişim Adresi: http://www.turkjbiochem.com/2011/367-373.pdf

6. Yokuş, B. & Çakır, D., Ü., (2012), Kanser Biyokimyası, Dicle Üniversitesi Veterinerlik Fakültesi Dergisi, 1(2):7-18, Elektronik:ISSN: 1308-0679, Erişim Adresi:

https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/347971

7. Pazarbaşı, A. & Kasap, M., (2003), Kanser Genetiği, 12:328, Erişim Adresi: https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/25434

8. Şekil2 Erişim Adresi: https://slideplayer.com/slide/276142/

9. Şekil3 Erişim Adresi: https://docplayer.biz.tr/46326824-Doc-dr-pinar-aksoy-sagirli.html

10. Şekil4 Erişim Adresi: http://www.adnanarican.com/2011/11/testis-tumorleri/

83 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi