Keratokonus Hastalığı ve Patofizyolojisi


Dr. Uğur Tunç - Sağlık Bilimleri Üniversitesi Beyoğlu Göz SUAM, Göz Hastalıkları

Kornea, gözün en dıştaki saydam ve avasküler bölümüdür. En dışta epitel tabakası olmak üzere sırası ile Bowman membranı, stroma, Descement membranı, Dua tabakası ve en içte endotel tabakası olmak üzere 6 histolojik katmandan oluşmaktadır (Şekil 1). Her katmanın spesifik ve önemli görevleri bulunmakta ve bu tabakalarda herhangi bir defekt çeşitli kornea hastalıklarına yol açmaktadır. Kornea ektatik hastalıkların (kornea incelmesi ve dikleşmesi) en sık görüleni ve gelişmiş ülkelerde en sık kornea nakline neden olan hastalık keratokonustur. Hastalık bilateral, asimetrik korneal stromal incelme, incelen alanın koni şeklinde protrüzyonu ve buna bağlı olarak gelişen miyopi ve düzensiz astigmatizma ile karakterizedir.

Şekil 1: Kornea gözün en dışında saydam tabakadır ve sağlıklı bireylerde kornea merkezde ortalama 500 mikron kalınlığındadır. [18]

Keratokonus hastaları hayata normal bir kornea ile başlar. Hastalık genellikle puberte yıllarında başlayıp progrese olur ve 30-40’lı yaşlarda stabil hale gelir. Hastalarda görülen primer semptomlar görme keskinliğinde azalma, fotofobi (ışık hassasiyeti), monooküler çift görme şeklindedir (Şekil 2). Hastalığın ilerlemesiyle birlikte hastalarda sık gözlük değişimi ihtiyacı oluşmaktadır fakat bu hastalar genellikle gözlük ile tam görme keskinliğine ulaşamazlar. İleri seviyelerde yarıklı ışık ile yapılan biyomikroskop muayenesinde çeşitli bulgular verebilmektedir. Erken dönemde ise hastalığa ancak gelişen korneal tomografi yöntemleri ile tanı koyulabilmektedir. Aynı zamanda hastalığın progresyon takibinde korneal tomografi yöntemleri anahtar rol oynamaktadır.


Şekil 2: Hastalıkta kornea incelmesi genellikle alt bölgede meydana gelmektedir ve düzensiz astigmatizmaya (noktasızlık) neden olmaktadır. Şekilde üst bölümde görüldüğü gibi tek bir noktada toplanması gereken ışınlar, keratokonuslu hastalarda iki odak olarak ve farklı eksenlerde toplanmaktadır. Bu durum düzensiz astigmatizma olarak adlandırılır ve gözlük ile düzeltilemez.

Hastalığın prevelansı coğrafik lokasyona, baz alınan tanı kriterlerine ve kohort çalışmalarındaki hasta seçimine bağlı olarak dünya genelinde değişkenlik göstermektedir. Rusya’dan bildirilen prevelans 100.000’ inde 0.3 iken Hindistan’dan bildirilen prevelans 100.000’ inde 2300 şeklindedir (0.0003%-2.3%).[1-2] Hastalık asyalılarda (Hindistan, Pakistan, Bangladeş) beyaz ırka göre 7.5 kat daha fazla bildirilmiştir.[3] Cinsiyet dağılımına bakıldığında ise, prevelansın farklı olduğunu bildirilen çalışmalar olmakla birlikte genel kanı hastalığın erkek ve kadın popülasyonu eşit oranda etkilediği yönündedir. [4] Hastalık genellikle sporadik olarak görülmekle birlikte aile hikayesi %6-10 arasında pozitif olarak saptanmaktadır. [5] 1. derece akrabalar arasında prevelans 3.34% bildirilmekle beraber keratokonus gelişme riski genel popülasyona göre 15-67 kat daha fazladır. [6] Kalıtım paterni ailesel olgularda değişken penetrasyon gösteren otomozomal dominant geçiş ile uyumlu bulunmaktadır. [7] Bunun yanında hastalığın, Down sendromu (trizomi 21), Leber’in konjenital amarozisi, Ehlers–Danlos sendromu ve osteogenesis imperfekta gibi bazı sendromlarla birlikteliği bildirilmiştir. [8] Yapılan genetik çalışmalarda, görsel homebox 1 geni (VSX1), süperoksit dismutaz 1 (SOD) ve COL4A3, COL4A4, HGF, RAB3GAP1, LOX genleri gibi hastalığın etiyolojisinde rol aldığı düşünülen genler saptanmıştır. [9-10] Görüldüğü gibi hastalığın etiyolojisinde tek bir genin suçlanması söz konusu değildir. Aynı zamanda genetik etiyoloji hastalığın ortaya çıkmasında bir faktör olarak görülse de çevresel faktörlerin keratokonus etiyolojisinde önemli bir yeri olduğu bilinmektedir. Bu çevresel faktörler arasında kontakt lens kullanımı, göz kaşıma, atopi, ultraviole ışık maruziyeti veya korneal oksidatif stresi arttıracak herhangi bir neden sayılabilir. Tüm bu bilgiler ışığında hastalığın genetik etiyolojisi çok nedenli fenotipik dışavurum olarak tanımlanmaktadır. Hastalığın patogenezinin ortaya konulması açısından meydana gelen histopatolojik değişiklikler önem arz etmektedir. Keratokonik korneada esas patolojinin görüldüğü stroma tabakasında keratosit dansitesinin ve kornea lameller sayısın azalması gösterilmiş olmakla beraber; kornea epitel tabakasında, bazal epitel hücrelerinde genişleme, irregülarite artışı, hücre dansitesinde azalma ve Bowman tabakasında kırılmalar gözlemlenmiştir. [11] Ortaya çıkan histopatalojik tablo genellikle korneanın alt nazal kısmında meydana gelmektedir ve kornea için tam bir yıkım sürecinin işlediği görülebilmektedir. Bu durumun sorumlusu olarak korneadaki enzimatik disregülasyon sorumlu tutulan nedenlerden biridir. Asit esteraz, asit fosfataz ve asit lipaz gibi lizozomal enzimlerin keratokonus hastalarının kornea epitelinde, stromada ve endotelinde artmış olarak saptanmıştır. Hücre adhezyon molekülü olan ve yara iyileşmesinde önemli rol oynayan desmoglein-3 keratokonuslu korneada yüksek olarak saptanmıştır. Ayrıca yapılan çalışmalarda artmış matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesi ve azalmış doku matriks metalloproteinaz inhibitörü [Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase (TIMP)] saptanmıştır. [12] Keratokonus hastalığının oluşumunda oksidatif stresi temel alan ve bugün için keratokonus etiyopatogenezinde genel kabul gören hipotez Kenney ve Brown ‘un öne sürdüğü kaskad hipotezidir (Şekil 3). [13] Hipotez; UV- B, mekanik hasar ve atopinin birleşmesi ile ortaya çıkan reaktif oksijen radikallerinin hücre membranı, proteinler ve hücre DNA’ sı ile reaksiyona girerek ortaya çıkan yıkım sürecini başlattığını ifade etmektedir. Bu hipotez keratokonusun etiyopatogenezinde önemli bir yeri olmakla beraber UV-B maruziyetinin fazla olduğu yüksek rakımlı bölgelerde keratokonusun prevelansının daha sık olduğu ile ilgili elimizde herhangi veri bulunmamaktadır. Güneş gözlüğü veya herhangi UV-B koruyucu yöntemin keratokonus progresyonunu yavaşlattığı veya durdurduğu ile ilgili yapılmış randomize kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. Atopinin ve kontakt lens kullanımının, göz kaşıma gibi mekanik hasara neden olacak durumların keratokonus ile ilişkisi daha önce yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Fakat korneada oksidatif hasara neden olabilecek herhangi bir durumun, ortaya çıkan patolojik süreci başlatabileceği unutulmamalıdır.


Şekil 3: Kenney ve Brown’un oksidatif stresi temel alan hipotezinin şematik gösterimi.[13]

Son dönemde yapılan çalışmalar ile birlikte keratokonus etiyopatogenezinde inflamasyonun önemli bir yeri olduğu düşünülmektedir. Keratokonuslu gözlerde inflamasyonun belirteci kabul edilen ağrı, ısı artışı, kızarıklık ve ödem olmamasına rağmen gözyaşı ve oküler yüzeyde inflamatuar mediyatörlerin sağlıklı gözlere göre yüksek, anti-inflamatuar mediyatörlerin ise düşük olduğu gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda göz yaşında lipofilin A ve C gibi anti-inflamatuar proteinler keratokonuslu bireylerde düşük bulunmasına rağmen, interlökin (IL)-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-17, tümör nekrozis faktör (TNF)-a ve TNF-b yüksek olarak saptanmıştır. [14-15] Sistemik inflamasyon belirteci olarak kabul edilen nötrofil/lenfosit oranı keratokonus hastalarının serum örneklerinde sağlıklı gruba göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. [16] Tüm bu durumlar göz ününe alındığında keratokonusta kronik bir inflamatuar sürecin işlediği ve keratokonus patogenezinde immünolojik faktörlerin etkili olabileceği düşünülmektedir. [17] Tüm bu bilgiler ışığında; keratokonusun ortaya çıkmasında çevresel, genetik ve immünolojik faktörlerin rol aldığı bir sürecin işlediği görülmektedir fakat bugün için keratokonus etyopatogenezi tam olarak aydınlatılmış değildir.


Referanslar

1. Gorskova EN, Sevost’ianov EN. [Epidemiology of keratoconus in the Urals]. Vestn Oftalmol. 1998;114(4):38—40. http://europepmc.org/abstract/MED/9771088.

2. Jonas JB, Nangia V, Matin A, Kulkarni M, Bhojwani K. Prevalence and Associations of Keratoconus in Rural Maharashtra in Central India: The Central India Eye and Medical Study. Am J Ophthalmol. 2009;148(5):760-765. doi:10.1016/j.ajo.2009.06.024

3. Pearson AR, Soneji B, Sarvananthan N, Sanford-Smith JH. Does ethnic origin influence the incidence or severity of keratoconus? Eye. 2000. doi:10.1038/eye.2000.154

4. Kennedy RH, Bourne WM, Dyer JA. A 48-year clinical and epidemiologic study of keratoconus. Am J Ophthalmol. 1986. doi:10.1016/0002-9394(86)90817-2

5. Krachmer JH, Feder RS, Belin MW. Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders. Surv Ophthalmol. 1984;28(4):293-322. doi:10.1016/0039-6257(84)90094-8

6. Wang Y, Rabinowitz YS, Rotter JI, Yang H. Genetic epidemiological study of keratoconus: Evidence for major gene determination. Am J Med Genet. 2000. doi:10.1002/1096-8628(20000828)93:5<403::AID-AJMG11>3.0.CO;2-A

7. Michael A. Hauser JW. The Genetics of Keratoconus: A Review. Reprod Syst Sex Disord. 2012. doi:10.4172/2161-038x.s6-001

8. C. G-K, G.I.W. D. Keratoconus: Epidemiology, risk factors and diagnosis. Klin Monbl Augenheilkd. 2006.

9. Scroggs MW, Proia AD. Histopathological variation in keratoconus. Cornea. 1992. doi:10.1097/00003226-199211000-00012

10. Sawaguchi S, Yue BYJT, Sugar J, Gilboy JE. Lysosomal Enzyme Abnormalities in Keratoconus. Arch Ophthalmol. 1989. doi:10.1001/archopht.1989.01070020581044

11. Nelidova D, Sherwi T. Keratoconus Layer by Layer - Pathology and Matrix Metalloproteinases. In: Advances in Ophthalmology. ; 2012. doi:10.5772/27271

12. Chiplunkar S, Chamblis K, Chwa M, Rosenberg S, Kenney MC, Brown DJ. Enhanced expression of a transmembrane phosphotyrosine phosphatase (LAR) in keratoconus cultures and corneas. Exp Eye Res. 1999. doi:10.1006/exer.1998.0604

13. Kenney MC, Brown DJ. The Cascade Hypothesis of Keratoconus. 2003;26:139-146. doi:10.1016/S1367-0484(03)00022-5

14. Bosnar D, Dekaris I, Gabrić N, Markotić A, Lazić R, Špoljarić N. Influence of interleukin-1α and tumor necrosis factor-α production on corneal graft survival. Croat Med J. 2006;47(1):59-66.

15. Lema I, Brea D, Rodríguez-González R, Díez-Feijoo E, Sobrino T. Proteomic analysis of the tear film in patients with keratoconus. Mol Vis. 2010.

16. Karaca EE, Özmen MC, Ekici F, Yüksel E, Türkoʇlu Z. Neutrophil-to-lymphocyte ratio may predict progression in patients with keratoconus. Cornea. 2014. doi:10.1097/ICO.0000000000000260

17. Sobrino T, Regueiro U, Malfeito M, et al. Higher Expression of Toll-Like Receptors 2 and 4 in Blood Cells of Keratoconus Patiens. Sci Rep. 2017. doi:10.1038/s41598-017-13525-7

18- Şekil 1: https://www.allaboutvision.com/resources/cornea.htm

86 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi