Lipoliz: Hücresel Yağ Depolarının Katabolizması


Cem Hazır - Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Yüksek Lisans

Beyaz adipoz dokuda (WAT) depolanan yağ, memelilerdeki temel enerji rezervlerini temsil etmektedir. Lipoliz, hücresel lipid damlacıklarında depolanan triaçilgliserolün katabolizmasından sorumlu olan biyokimyasal yolağın adıdır. Besin alımı sırasında esterleşmemiş olan yağ asitleri -bilinen diğer adıyla serbest yağ asitleri- (NEFAs ya da FFAs), esterlenerek sitozolik lipid damlacıklarında depolanan lipid triaçilgliserollere (TAGs) dönüştürülür.[1,2] Uzun süreli egzersiz ve açlık gibi enerji dengesinin negatif yöne kaydığı durumlarda artan enerji talebine bağlı olarak, TAG depoları hidrolitik kırpılmalarla (hydrolytic cleavage) harekete geçirilir ve ortaya çıkan esterlenmemiş yağ asitleri (NEFAs or FFAs) ve gliseroller dolaşım yoluyla ß-oksidasyon ve ATP üretimi için çevresel dokulara gönderilir.[3] TAG biyolojik zarlardan geçemediği için, hücrelere girmeden veya çıkmadan önce lipazlar olarak adlandırılan TAG hidrolazları tarafından kırpılmak zorundadır. Lipid ve enerji metabolizmasındaki merkezi önemi ile tutarlı olarak lipoliz en çok kahverengi ve beyaz yağ dokularında gerçekleşse de, esasen tüm doku ve hücrelerde meydana gelmektedir. Bununla birlikte, adiposit hücreleri esterlenmemiş yağ asitlerini salgılayarak onları sistemik enerji substratı olarak sağlayabilirken, adiposit olmayan hücreler esterlenmemiş yağ asitleri salgılayamazlar. Fakat enerji üretimi veya lipid sentezi için özerk bir şekilde TAG'dan üretilmiş olan NEFA'ları kullanabilirler. NEFA'ların hücresel konsantrasyonu, TAG hidrolizi ve NEFA esterifikasyonu arasındaki denge ile belirlenmektedir.[4]

Temel hücresel işlevlerindeki önemli rollere rağmen, yüksek konsantrasyondaki serbest yağ asitleri (FFAs ya da NEFAs) sınırlı çözünürlükleri ve amfipatik özellikleri, hücresel asit-baz homeostazı üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle toksiktir. Serbest yağ asitlerinin aşırı seviyedeki ektopik birikimi ve yıkıcı etkileri lipotoksisite olarak adlandırılır ve hücresel işlev bozukluğunun yanı sıra hücre ölümlerine yol açabilir.[5,6] Lipotoksisiteyi önlemek için hücredeki serbest olan yağ asitleri triaçilgliserollere detoksifiye edilmektedir. Bu nedenle triaçilgliserol ve esterleşmemiş (serbest) yağ asitleri dengesinin sistemik ve hücresel düzeyde kurulabilmesi hayati açıdan çok büyük önem taşımaktadır. Bugüne kadar hücresel lipid depolarındaki TAG moleküllerinin hidrolizinde rol oynadığı bilinen üç enzim tanımlanmıştır. Bu enzimlerden ilki olan adipoz trigliserid lipaz (ATGL), diaçilgliserol (DAGs) ve NEFA'ları oluşturmak için triaçilgliserol hidrolizinde doğrudan rol oynamaktadır. Çok işlevli bir enzim olan Hormon duyarlı lipaz (HSL), TAG, DAG ve monoaçilgliserol (MAG) dahil olmak üzere çeşitli açilesterleri hidrolize etmektedir. Monogliserid lipazlar olarak adlandırılan enzimler ise, MAG'leri gliserol ve NEFA'lara parçalayan 3. grupta yer almaktadır.[7] Bu enzimlerin eksikliği hücrelerdeki lipoliz dengesinin bozulmasıyla sonuçlanmaktadır.

Şekil 1. Triaçilgliserol yıkımının şematik gösterimi.[3]

ATGL enzim eksikliği (ATGL-/-) bulunan farelerde, lipolizin ciddi seviyede azalmış olduğu gözlenmektedir. Bu durum, fare vücudun hemen hemen tüm dokularında (özellikle kas, testis ve böbrek tübüler sistemi gibi yüksek orandaki oksidatif dokularda) artan yağ birikimi ile sonuçlanmaktadır. Kalpteki yoğun yağ birikimi ise, kalp fonksiyonunun bozulmasına ve farelerin erken ölümüne sebep olur. Benzer şekilde, insanlarda bulunan ATGL gen mutasyonları sistemik TAG birikimi ve kardiyak miyopati ile ilişkilindirilmektedir. Fischer ve grubu, "miyopatili nötral lipid depolama hastalığı (NLSDM)" olarak tanımlanan bu nadir hastalığın moleküler temelini açıklamıştır.[8,9] ATGL'nin güçlü bir koaktivatörü olan CGI-58'in eksikliği veya disfonksiyonunun da farelerde ve insanlarda ciddi sistemik TAG birikimine neden olduğu gösterilmiştir. CGI-58 eksikliği (CGI-58 -/-) bulunan farelerde, ATGL eksikliği bulunan farelerden farklı olarak şiddetli iktiyozis ve transepidermal su kaybı gözlenir. İktiyozis CGI-58'in keratinositlerdeki ifadesi ile tersine çevrilebilmektedir. Ayrıca, ATGL'nin sistemik kaybı şiddetli soğuk hassasiyeti ile sonuçlanmaktadır.[10]

HSL ve ATGL eksikliğine sahip olan farelere benzer şekilde HSL eksikliğine sahip hastalar da, PPARγ (peroksizom proliferatör aktif reseptör γ) tarafından yönlendirilen triaçilgliserol sentezindeki azalma nedeniyle kısmi lipodistrofi geliştirmektedir. Bu sonuçlar, PPARγ sinyali ve lipid sentezi arasında var olduğu bilinen ilişkiyi güçlendirmektedir. Bununla birlikte, HSL eksikliğine sahip olan farelerden farklı olarak, HSL eksikliğine sahip olan bireyler, plazmada bulunan triaçilgliserol ve düşük yoğunluklu lipoproteinin artış göstermesine, yüksek yoğunluklu lipoproteinin ise azalmasına bağlı olarak insülin direnci, tip 2 diyabet, yağlı karaciğer hastalığı ve dislipidemi geliştirir.[11]

Şekil 2. Adipoz lipozine etki eden temel faktörler.[4]

Triaçilgliserol hidrolizi, sitozolik lipid keseciklerinin yanı sıra endozom ve lizozom organellerinde de gerçekleşebilmektedir. Lizozomal triaçilgliserol yıkımı, pH'ın 4,5-5 arasında olduğu durumda optimal aktivite gösterdiği için LAL (Lizozomal asit lipaz) enzimi tarafından gerçekleştirilir.[12] LAL (lizozomal asit lipaz) yüksek oranda glikolize edilir ve çeşitli dokulara özgü izoformlarda bulunabilir. LAL enzimini kodlayan gendeki mutasyonlar, insanlarda farklı şiddet gösteren 2 farklı hastalığa neden olabilmektedir. İlki Wolman adı verilen doğumdan sonra gelişememe, adrenal kalsifikasyon ve ölümle karakterize olan bir lipid depolama hastalığıdır. Kolesterol ester depolama hastalığı olarak bilinen ikinci hastalık benzer bir fenotip sergileyerek daha geç bir başlangıç ve çok daha yavaş bir ilerleme göstermektedir. Her iki hastalığa da lizozomlarda aşırı kolesteril ester ve triaçilgliserol birikimine yol açan azalmış LAL aktivitesi neden olmaktadır. [13,14]

Lipolizin önemi uzun yıllardır bilinmesine rağmen, bu sürece dahil olan anahtar proteinlerin çoğu ancak yakın zamanda ortaya çıkarılmıştır. Lipolizin sayısız ve hala tam olarak tanımlanmamış faktörler tarafından düzenlenmesi, bu süreçte yer alan enzimlerin ve etkileşimde bulunan partnerlerin sayısının artması, lipolizin bir "lipolitik mekanizma" içerisinde koordineli bir şekilde hareket eden çok geniş bir ağ içerdiğini gözler önüne sermektedir. Yapılacak olan yeni keşifler ve bu keşiflerin hızı, bu karmaşık mekanizmanın lipid ile ilişkili hastalıkların patogenezindeki rolünü anlamamıza yardımcı olacaktır.




Referanslar:

1) Ahmadian M, Duncan RE, Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, & Sul HS. (2007). Triacylglycerol metabolism in adipose tissue. Future lipidology, 2(2), 229–237. https://doi.org/10.2217/17460875.2.2.229

2) Luo L, Liu M. (2016). Adipose tissue in control of metabolism. Journal of endocrinology. 231(3): R77-R99.

3) Lass A, Zimmermann R, Oberer M, Zechner R. (2011). Lipolysis: A highly regulated multi-enzyme complex mediates the catabolism of cellular fat stores. Progress in Lipid Research. 50: (2011) 14–27.

4) Frühbeck G, Méndez-Giménez L, Fernández-Formoso JA, Fernández S, & Rodríguez A. (2014). Regulation of adipocyte lipolysis. Nutrition research reviews, 27(1):63–93. https://doi.org/10.1017/S095442241400002X

5) Mota M, Banini BA, Cazanave SC, & Sanyal AJ. (2016). Molecular mechanisms of lipotoxicity and glucotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism: clinical and experimental, 65(8), 1049–1061. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2016.02.014

6) Ertunc ME, Hotamisligil GS. (2016). Lipid signaling and lipotoxicity in metaflammation: indications for metabolic disease pathogenesis and treatment. (57):2099-2114

7) Lopes BA, Vale IM. (2015). Lipolysis and lipases in white adipose tissue - An. update. Arch. Endocrinol. Metab. (59): 335-342.

8) Schweiger M, Lass A, Zimmermann R, Eichmann TO, Zechner R. (2009). Neutral lipid storage disease: genetic disorders caused by mutations in adipose triglyceride lipase/PNPLA2 or CGI-58/ABHD5. Am J Physiol Endocrinol Metab. (297): E289–96.

9) Fischer J, Lefevre C, Morava E, Mussini JM, Laforet P, Negre-Salvayre A ... Salvayre R. The gene encoding adipose triglyceride lipase (PNPLA2) is mutated in neutral lipid storage disease with myopathy. Nat Genet. (39):28–30.

10) Zechner R, Madeo F, Kratky D. (2017). Cytosolic lipolysis and lipophagy: two sides of the same coin. Nat Genet. (18): 671-684.

11) Albert, J. S. et al. Null mutation in hormone-sensitive lipase gene and risk of type 2 diabetes. (2014). N. Engl.J. Med. (370): 2307–2315.

12) Grumet L, Eichmann TO, Taschler U, Zierler KA, Leopold C, Moustafa T, ..., Lass A. (2016). Lysosomal acid lipase hydrolyzes retinyl ester and affects retinoid turnover. J. Biol. Chem.19:291(34): 17977–17987.

13) Abramov A, Schorr S. & Wolman M. (1956). Generalized xanthomatosis with calcified adrenals. AMA J. Dis. Child. (91):282–286.

14)Sloan HR, Fredrickson DS. (1972). Enzyme deficiency in cholesteryl ester storage disease. J. Clin. Invest. (51):1923–1926.

70 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi