Nobel Ödüllü Araştırma: Otofaji

En son güncellendiği tarih: Ağu 31


Ceyda Sönmez - Gebze Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik

Vücudumuz sürekli kendini yenileyen mükemmel bir denge mekanizmasına sahiptir. Farklı organlar ve dokular tamamen yenilenebilmek için kendilerine ait bir süreç ve belli bir zamana ihtiyaç duyarlar. Hücre ölümüyle doğrudan bağlantılı olan yenilenme süreci, bütün canlıların devamlılığı için önemli ve oldukça gereklidir. Bu sebeple vücudumuzdaki çoğu dokuda yeni oluşan hücreler düzenli olarak eski hücrelerin yerini alır. Yenilenmenin önemli bir gerekliliği olan hücre ölümü kelime anlamı dolayısıyla her ne kadar negatiflik çağrıştırsa da aslında kontrollü bir şekilde gerçekleştiğinde birçok hastalığı önler ve vücudumuza fayda sağlar. Bu sebeple kontrollü ve programlanmış hücre ölümü çok hücreli organizmalar için kritiktir. Vücudumuzda doku şekillendirilmesi, bağışıklık sisteminin gelişimi, hasarlı hücrelerin imhası gibi birçok süreçte yer alır. Özellikle hasarlı hücrelerin imha edilebilmesi kanser gibi ciddi hastalıkların önlenebilmesi için kilit taşı niteliğindedir. Çünkü vücudumuzun olağan işleyişinde hemen hemen her gün bazı hücreler hasar görüp mutasyona uğrar. Bunun sonucunda işlevlerini ve bölünme kontrollerini kaybedebilirler ve hücre bileşenleri vücutta birikmeye başlar. Sonuç olarak kanser riski artar veya enfekte olan bir hücrenin iyileştirilmesi imkansız hale gelir. Bu gibi hücrelerin kendilerini imha edebilmesi, vücudumuzda yaratacağı zararı ortadan kaldırır. Peki, ölen hücreler vücutta nerede hangi süreçlere uğruyorlar?


Şekil 1: Sol tarafta normal ve sağ tarafta ölmekte olan bir hücre. [1]


Şekil 2: Sol tarafta normal ve sağ tarafta ölmüş olan bir hücre.[2]


Zamanla, hücrelerimiz vücudun işleyişini tıkayan çeşitli ölü organelleri, hasarlı proteinleri ve oksitlenmiş parçacıkları biriktirir.[3] Yıllar boyunca çeşitli bilim insanları insan hücrelerinin atıklarından nasıl kurtulduğunu araştırmıştır. Eski elektronik eşyaların veya plastik ve kâğıt gibi malzemelerin geri dönüşüme uğrayıp tekrar kullanılabilmeleri mümkün olduğu gibi vücudumuz da geri dönüşüm mekanizmasıyla ölü hücrelerden oluşan atıkları dönüştürüp tekrar kullanabilir. Japon hücre biyoloğu Dr.Yoshinori Ohsumi, hücrelerin içeriklerini nasıl geri dönüştürdüğü ve yenilediğine dair araştırmasıyla 2016'da Nobel Tıp Ödülü'nü kazanmıştır. Hücrelerin bileşenlerini imha etmesiyle başlayıp, atıkların dönüştürülüp tekrar kullanılmasıyla devam eden süreç otofaji olarak adlandırılır. Otofaji, vücudumuzun hasarlı hücrelerini ve toksinleri temizler, daha yeni ve daha sağlıklı hücreleri yeniden oluşturmamıza yardımcı olur.[4] Yunanca bir kelime olan otofaji(autophagy) kendi kendine anlamını taşıyan “auto” ve yemek anlamına gelen “phagein” kelimelerinin birleşiminden doğmuştur[5] . Kelimeden de anlaşıldığı üzere otofaji hücrelerin kendi kendini yediği bir süreçtir. Esasen vücudun yeterli enerji olmadığında parçalanmış, yaşlanmış hücre bileşenlerinden (organeller, proteinler ve hücre zarları) kurtulma mekanizmasıdır. Hücresel bileşenleri bozmak ve geri dönüştürmek için düzenlenmiş bir işlemdir. Organizmal düzeyde, otofaji, gelişim, bağışıklık ve yaşlanma dahil olmak üzere birçok süreç için çok önemlidir . [6]


Şekil 3: Sol taraftaki fotoğraf normal hücreler aittir. Sağ tarafta otofaji yapmakta olan hücreleri görüyoruz. Kırmızı okla gösterilen hücrelerde, lizozomla birleşip otofajiyi sağlayan otofagozom yapılarını görmekteyiz. [7]


Otofajinin hücresel ölümü gerçekleştirmeye yardımcı olduğu uzun yıllardır bilinmektedir. Bunun yanında yapılan son çalışmalarda otofajinin aslında bir hayatta kalma stratejisi olduğu fikri ön plana çıkmıştır. Otofajinin genellikle vücudun stres dönemlerine tepki verme, dengeyi koruma ve hücresel işlevi düzenleme biçiminde rol oynadığı ortaya çıkmıştır. Newcastle Üniversitesinde yapılan bir çalışma,[8] bu yeteneğin p62 olarak bilinen ve otofajiyi indükleyen bir proteindeki küçük adaptasyonlardan kaynaklandığını bulmuştur. Hücre hasarına neden olan metabolik yan ürünleri algılayan protein p62, otofajiyi indüklemek veya temizlemeye başlamak için aktive olur. Özellikle, p62 proteinleri vücudumuzda biriken tüm hasarlı ürünleri ortadan kaldırır, böylece vücudumuz biyolojik stresle başa çıkmak için daha iyi bir donanıma sahip olur. Sonuç olarak, zamanla vücudunuzda biriken hasarlı ürünler yeni hücre oluşumu için geri dönüştürülür.


Şekil 4: Normal hücre ölümü(sol) ve otofaji yoluyla hücre ölümü(sağ). [9]

Belçikalı biyokimyacı Dr. Christian de Duve otofajiyi keşfeden ilk kişidir ve keşfi için 1974'te Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü'nü almıştır.1960larda çeşitli organizmaların karaciğer dokularını incelediğinde hücrelerde daha sonrasında lizozom adını alacak olan özel bir geri dönüşüm parçası olduğunu keşfetmiştir. Bu keşif glukagon hormonuyla uyarılan hücrelerin lizozom yardımıyla mitokondrisini ve bazı hücresel yapılarını yıkıma uğratmasına dayanır. Ancak karaciğerdeki glukagon kaynaklı otofajinin mekanizması, bazı protein kinaz aktivasyonunu gerektirmesi ve yüksek derecede dokuya özgü olması dışında moleküler düzeyde tam olarak anlaşılamamıştır.[10]


Özel sindirim enzimleri içeren Lizozomlar yıpranmış ve hasar görmüş dokuları, bakteri ve virüs gibi yabancı patojenleri veya hücrede biriken zararlı proteinleri yıkıma uğratır. Bu yıkım sonucunda oluşan atıklar geri dönüştürülerek yeni hücre oluşumunda kullanılır veya enerjiye dönüştürülür. Örnek olarak yıkıma uğratılan bir proteinin aminoasitleri atık olarak saklanır ve yeni bir hücre oluşumunda tekrar kullanılır. Eğer otofaji mekanizması düzgün çalışmazsa kanser, Tip 2 diyabet, Parkinson ve Alzheimer gibi çeşitli hastalıkların oluşması muhtemeldir.


Otofajinin ilk defa 1960'larda tanımlanmasının ardından mekanizmanın oluşmasını sağlayan asıl etkenler ve hastalıklarla olan ilişkisi hemen ortaya çıkarılamamıştır. Dr.Yoshinori Ohsumi’nin 1980'lerin sonlarından itibaren yaptığı araştırmalar otofajinin hastalıklara karşı korunmada ve enfekte olmuş hasarlı hücreleri iyileştirme süreci olan inflamasyonda bir rolü olduğunu göstermiştir. Dr.Ohsumi 1988’de araştırmasına başlarken insan hücreleri için iyi bir model organizma olan maya üzerinde çalışmayı seçti. Hücreleri açlık gibi bazı stres durumlarına maruz bırakarak mikroskop altında inceledi ve birkaç saat içerisinde hücrelerin küçük keseciklerler (otofagozomlar) halinde parçalanmaya başladığını gözlemledi. Böylelikle mayada otofajinin varlığını ispat etti. Bu çalışma bilim dünyasında yepyeni bir alan ortaya çıkarmıştır. Daha sonra Dr. Ohsumi otofaji ile ilişkili genleri belirlemek istedi. Amacı otofaji mekanizmasının nasıl kontrol edildiğini bulmaktı. Bu yüzden genlerin işlevlerini değiştirerek otofaji mekanizmasına nasıl etki ettiklerini gözlemledi. Sonuç olarak 1991 yılında 15 farklı genin otofajinin çeşitli basamaklarında görev aldığını saptadı. [11] Ardından bu genlerin insanlar dahil daha yüksek organizmalar tarafından kullanıldığını ve mutasyonların hastalığa neden olabileceğini keşfetti.[12] Tüm bu çalışmaları Dr. Ohsumi’nin2016 yılında Nobel tıp ödülü almasını sağlamıştır.

Şekil 5: Maya hücresinde otofaji. AB: Otofajik gövdeyi göstermektedir. [11]


Dr. Ohsumi’nin hücreleri açlığa maruz bırakmasının bir sebebi vardı. Deneyleri sırasında vücut stres altındayken otofajinin daha yoğunlaştığını öğrendi. Bu sebeple tüm çalışmalarında vücudu toksik hücreleri parçalamaya ve tüm çöplerden kurtulmaya teşvik etmek için hücreleri açlık gibi stres koşullarını kullandı. Dr. Ohsumi’nin çalışması, Dr. Christian de Duve’un lizozomları keşfettiği çalışmasında neden glukagonun bu mekanizmayı tetiklediğini açıklar niteliktedir. Glukagon ve insülin hormonu zıt işlevlere sahiptir. Yemek yediğimizde insülin seviyesi artarken glukagon seviyesi azalır. Bunun tersi durumda yani açlık sırasında insülin seviyesi düşer fakat glukagon seviyesi ciddi bir yükseliş gösterir. Böylelikle hücrelerin açlık sırasında veya glukagon ile uyarıldıklarında otofaji mekanizmasının tetiklenmesi, farklı zamanlarda gerçekleşen bu iki deneyin birbirini tamamlar nitelikte olduğunu göstermektedir. Dr.Ohsumi’nin ardından birçok bilim insanı otofajinin hangi durumlarda ne şekilde gerçekleştiğini tam anlamıyla belirlemek için çalışmalara devam etmiştir. Yapılan çalışmalar 12+ saat açlık sonucunda hücrelerimizin büyük oranda temizlendiği ve yenilendiği ortaya çıkarmıştır. Bir çalışmada, sadece su içilerek geçirilen birkaç günün sonunda bağışıklık sisteminin ciddi oranda yenilendiği gözlenmiştir. Periyodik olarak yaşanan uzun süreli bir açlığın kök hücrelerin bağışıklık hücrelerine dönüşümünü ve hasarlı olan hücrelerin temizlenmesini tetiklediği ortaya çıkmıştır.[13]


Birçok organizma kıtlıklara karşı koymak için otofajiye güvenir.[14] Açlık veya stres koşullarıyla başa çıkmadaki işlevi, hastalığa sebep olabilecek herhangi bir hasarda hücre içi bileşenlerin yıkıma uğratılması otofajinin bilim dünyasında neden çok fazla ilgi gördüğünü açıklar niteliktedir. Dr. Yoshinori Ohsumi’nin keşifleri, hücrelerin yetersiz beslenme ve enfeksiyonları, bazı kalıtsal ve nörolojik hastalıkların nedenlerini ve kanseri yönetme yeteneğinin daha iyi anlaşılması için temel oluşturmuştur. Dr. Ohsumi’ye göre otofajiyle kanser hücrelerini ve yaşlanmayı inhibe etme, patojenleri ortadan kaldırma ve hücre içini temizleme gibi bir dizi fizyolojik fonksiyona katkıda bulunur.[15] Bu alanda yapılan çalışmalar otofaji mekanizmasını anlayıp hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde hedef olarak nasıl kullanılacağını anlamayı amaçlamıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalar ile birlikte büyük ilerlemeler kaydedilmiş olsa da birçok cevaplanmamış soru vardır. Hastalıkları tedavi edici amaçlar için bu mekanizmayı manipüle etmeyi gerçekleştirebilmek üzere bu alandaki çalışmalar her geçen gün artmaktadır.





Referanslar

1. Şekil 1: Temmuz 2020 tarihinde http://blogs.bu.edu/kmccall/research/ sitesiden alınmıştır.

2. Şekil 2: Temmuz 2020 tarihinde https://www.researchgate.net/publication/46179910_ sitesinden alınmıştır

3. Galluzzi, L., Vitale, I., Aaronson, S. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ 25, 486–541 (2018). https://doi.org/10.1038/s41418-017-0012-4

4. Glick, D., Barth, S., & Macleod, K. F. (2010). Autophagy: cellular and molecular mechanisms. The Journal of pathology, 221(1), 3–12. https://doi.org/10.1002/path.2697

5. Jiang, P., Mizushima, N. Autophagy and human diseases. Cell Res 24, 69–79 (2014). https://doi.org/10.1038/cr.2013.161

6. Choi A. M., Ryter S. W., Levine B. (2013). Autophagy in human health and disease. N. Engl. J. Med. 368, 1845–1846 10.1056/NEJMra1205406 [PubMed]

7. Liu, N., Lei, R., Tang, M., Cheng, W., Luo, M., Xu, Q., & Duan, S. (2017). Autophagy is activated to protect renal tubular epithelial cells against iodinated contrast media‑induced cytotoxicity. Molecular Medicine Reports, 16, 8277-8282. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7599

8. Carroll, B., Otten, E.G., Manni, D. et al. Oxidation of SQSTM1/p62 mediates the link between redox state and protein homeostasis. Nat Commun 9, 256 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-017-02746-z

9. Levine, B., & Yuan, J. (2005). Autophagy in cell death: an innocent convict?. The Journal of clinical investigation, 115(10), 2679–2688. https://doi.org/10.1172/JCI26390

10. Yin XM, Ding WX, Gao W. Autophagy in the liver. Hepatology. 2008;47:1773–1785. [PubMed]

11. TAKESHIGE, K., BABA, M., TSUBOI, S., NODA, T. & OHSUMI, Y. 1992. Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-decient mutants and conditions for its induction. J Cell Biol, 119, 301–11.

12. Ohsumi Y. (2012). Yoshinori Ohsumi: autophagy from beginning to end. Interview by Caitlin Sedwick. The Journal of cell biology, 197(2), 164–165. https://doi.org/10.1083/jcb.1972pi

13. Cheng, C. W., Adams, G. B., Perin, L., Wei, M., Zhou, X., Lam, B. S., Da Sacco, S., Mirisola, M., Quinn, D. I., Dorff, T. B., Kopchick, J. J., & Longo, V. D. (2014). Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell stem cell, 14(6), 810–823. https://doi.org/10.1016/j.stem.2014.04.014

14. Mizushima, N., Levine, B., Cuervo, A. M., & Klionsky, D. J. (2008). Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature, 451(7182), 1069–1075. https://doi.org/10.1038/nature06639

15. MLA style: Yoshinori Ohsumi – Facts. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2020. Sun. 26 Jul 2020. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/ohsumi/facts/

Kapak görseli: Temmuz 2020 tarihinde https://www.biocompare.com/Editorial-Articles/332620-Monitoring-Apoptosis-by-Flow-Cytometry/ sitesinden alınmıştır.

114 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi