Oküler Yüzey İmmünolojisi ve Toll-Benzeri Reseptörlerin Önemi


Dr. Uğur TUNÇ - Sağlık Bilimleri Üniversitesi Beyoğlu Göz SUAM, Göz Hastalıkları

Oküler yüzey, diğer mukozal yüzeyler gibi (solunum sistemi, gastrointestinal sistem, üregenital sistem ve deri) sürekli çevre ile temas halindedir ve bu nedenle mikroorganizmalara sürekli maruz kalmaktadır. Oküler yüzeyin korunmasında hem doğal hem de adaptif immün sistem görev almaktadır.


Korneanın avasküler yapısı kan ve lenf damarlarının limbusta sonlanmasından kaynaklanır ve aynı nedene bağlı olarak immün sistemin hücresel komponentleri normal şartlarda korneada bulunmaz veya nadiren bulunur.[1] Konjonktivada ise, epitel altında lamina propria olarak adlandırılan gevşek bağ dokusu immünolojik açıdan önemlidir. Lamina propriada konjontiva-ilişkili lenfoid doku [conjunctiva– associated lymphoid tissue (CALT)] ve vasküler yapılar bulunur. CALT diğer lenfoid dokulardaki özelliklere benzer olarak adaptif immün sistemin önemli bir komponentini oluşturur. Ayrıca lamina proprianın vasküler açıdan zengin olması, konjonktivanın hücresel ve humoral immün sistem açısından da önemli bir yere sahip olmasını sağlar. Tüm bunlar göz önüne alındığında, korneanın konjonktivaya göre enfeksiyonlara daha duyarlı olduğu düşünülebilir fakat korneanın elinde de önemli kozlar vardır. Bunlardan en önemlilerinden biri doğal bağışıklık mekanizmalarıdır.


Doğal bağışıklık, mikroorganizmaları tanıyarak onları yıkıma uğratan, organizmada hazır bulunan konak savunma sistemidir. Doğal bağışıklık sisteminin komponentleri epitelyal bariyer, fagositler (nötrofil ve monosit), doğal öldürücü hücreler, kompleman sistemi, sitokinler, plazma proteinleri şeklindedir. Doğal bağışıklık sadece erken savunma sistemi özelliğine sahip değildir; ayrıca edinsel bağışıklığın en etkili biçimde gelişme göstermesini sağlayacak şekilde farklılaşmasında rol oynar. Kornea epiteli ve müsin tabakası fiziksel bir bariyer görevi görür fakat bunun yanında gözyaşında bulunan laktoferrin, lipokalin, lizozim, b-defensin ve IgA gibi antibakteriyal özellik gösteren moleküller bariyer sistemine katkıda bulunurlar. Doğal bağışıklık sistemi hücreleri mikroorganizmaların tanınmasında özgül olmayan reseptörler kullanır; bunlar Toll-benzeri reseptörler [Toll-like receptors (TLRs)], mannoz reseptörü, N-formil metionil reseptörü şeklindedir. Bu reseptörler normal şartlarda konak hücrelerinde olmayan fakat mikroorganizmalarda bulunan moleküler örgüleri [Pathogen- Associated Molecular Patterns (PAMPs)] algılayarak görev yapmaktadır.[2]


TLRs, ekstraselüler kısmı ligand tanıyıcı, intraselüler kısmı sinyal iletiminden sorumlu bir tip 1 transmembran proteinidir. TLR’ lerin bugüne kadar tanımlanmış 10 tipi mevcuttur. Bakteri, mantar, parazit, virüs gibi birçok patojenin tanınmasını sağlayarak doğal immün sistemin aktive edilmesinde görev alır. [3] TLR-2, gram (+) bakterilerin yapısındaki lipoprotein ve proteoglikanları (PGN) algılar ve TLR-1 ve 6 ile heterodimerik olarak bulunur. TLR-4 gram (-) bakterilerin yapısındaki liposakkaritleri (LPS), TLR-5 flagellalı bakterilerdeki flagella yapısını, TLR-3,7 ve 8 viral-RNA’ yı, TLR-9 ise bakteriyal ve viral CpG DNA’ yı algılamaktadır. TLR’ lerin PAMPs aracılığı ile uyarılması sonucu sitoplazmik sinyal yolağı üzerinden transkripsiyon faktörü NF-kB aktive olur ve böylece hücrede proinflamatuar sitokinler (TNF-a, IL-6, IL-8), hücre adhezyon molekülleri (ICAM-1), stres cevabı ve koruyucu proteinler (COX-2, iNOS, defensin-b), kemokinler (CCR-5), büyüme faktörleri (G-CSF, M-CSF, GM-CSF, VEGF) üretimi artar.[4] TLR’ ler nötrofil ve monosit hücreleri dışında oküler yüzeyde de mevcuttur ve böylece oküler yüzey diğer mukozal yüzeylerdeki gibi doğal immün sistemin önemli bir komponenti haline gelir. Yapılan bir in vitro çalışmada, TLR-2, 3 ve 4 kornea ve konjonktiva yüzey ve bazal epitel hücrelerinde, TLR-5’in ise basal ve kanat hücrelerinin bazolateral kısmında eksprese olduğu gösterilmiştir.[5]


Bu noktada temel soru şudur: Oküler yüzeyde bulunan kommensal mikroorganizmaların moleküler örgüleri (özellikle PGN ve LPS) ortamda yoğun olarak bulunmasına rağmen nasıl oluyor da oküler yüzeyde bulunan TLR’ler uyarılmıyor ve normal şartlarda bir inflamasyon tetiklenmiyor? Bunun engelleyen sebeplerinden en önemlisi göz yaşıdır. Göz yaşı film tabakası aslında kompleks moleküler bağlantılar içeren bir yapıya sahiptir. Bu yapı; en dışta lipid, ortada aköz ve en altta kornea yüzey epiteli ile temasta olan müsin tabakasından oluşmaktadır. Ortalama 40 mikron kalınlığa sahiptir ve bunun ortalama 30 mikronluk (75%) kısmını müsin tabakası oluşturur. Özellikle bağırsaklar olmak üzere bütün vücud mukozal yüzeylerde müsinin konak savunma sisteminde önemli yeri olduğu bilinmektedir. Bunu; ortamda mikroorganizmaların çoğalmasını, yüzeye tutunmasını ve biyofilm oluşturmasını engelleyerek gerçekleştirmektedir. Sağlıklı gözyaşı film tabakasına sayesinde PAMP’ların hücre membranındaki TLR 2,3 ve 4 reseptörlerine ulaşması güçleşmektedir. Bir diğer açıdan bakıldığında da gözyaşı film tabakasındaki müsin TLR’ lerin hücre dışı komponentinin üzerini kaplayarak reseptörlerin uyarılmasını engellemektedir. Ayrıca bazal olarak salgılanan gözyaşı da oküler yüzeyi sürekli olarak yıkayarak ortamda bulunan PAMP’ları temizlemektedir. TLR-5’ in kornea ve konjonktiva epiteli bazolateral kısmında konumlanması da bu reseptörün normal şartlarda yüzeyle temasını keserek uyarılmasını engellemektedir. Epitel hasarı söz konusu olduğunda bu reseptör uyarılmaya açık hale gelmektedir. Yapılan bir çalışmada kornea epitel hasarına sekonder gelişen Pseudomonas Aeruginosa’ ya bağlı kornea enfeksiyonlarında TLR-5 aktivitesinin arttığı gösterilmiştir.[6] Ligand-reseptör temasın engellenmesi mekanizmaları dışında diğer bir görüş, sentezlenen TLR’lerin hücre membranına taşınmasının inhibe edilerek normal şartlarda aktif hale gelmesini engellenmesi şeklindedir. Bunu sağlayan Tollip, MyD88 Short, SIGIRR gibi inhibitör mediyatörler daha önce bağırsak epitel hücrelerinde tanımlanmıştır. [7]


Sonuç olarak oküler yüzey immünoloji birçok faktörün bir araya geldiği özelleşmiş bir yapıya sahiptir. Patojen mikroorganizmalara etkin karşı yöntemler geliştirmekle birlikte kommensal mikroorganizmalar ile uyumlu bir şekilde ilişki kurabilmektedir. Sağlıklı bir oküler yüzey için sağlıklı mikroçevre ve immünolojik altyapı gerekmektedir. Bu süreçlerin işlemesinde TLR’ler anahtar bir rol oynamaktadır.






Referanslar

1- Cursiefen, C., Schlötzer-Schrehardt et al. Lymphatic vessels in vascularized human corneas: Immunohistochemical investigation using LYVE-1 and podoplanin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Jul;43(7):2127-35.

2- Pearlman, E., Johnson, A et al. Toll-like receptors at the ocular surface. Ocul Surf. 2008 Jul; 6(3): 108–116.

3- Davidson, H. J., Blanchard, G. L et al. Comparisons of tear proteins in the cow, horse, dog and rabbit. Adv Exp Med Biol.1994;350:331-4.

4- Chang, J. H., McCluskey, P. J et al. Toll-like receptors in ocular immunity and the immunopathogenesis of inflammatory eye disease. Br J Ophthalmol. 2006 Jan; 90(1): 103–108.

5- Ueta, M., & Kinoshita, S. Innate immunity of the ocular surface. Cornea. 2008 Sep;27 Suppl 1:S31-40

6- Cendra MDM, Christodoulides M et al. Signaling Mediated by Toll-Like Receptor 5 Sensing of Pseudomonas aeruginosa Flagellin Influences IL-1β and IL-18 Production by Primary Fibroblasts Derived from the Human Cornea. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:130.

7- Kumar, H., Kawai, T., & Akira, S. (2009). Toll-like receptors and innate immunity. Biochemical and Biophysical Research Communications. Biochem Biophys Res Comm. 2009 Oct 30;388(4):621-5.

111 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi