Peroksizomal Disfonksiyon Ve Hastalıklarla İlişkisi

En son güncellendiği tarih: May 23


Tuğba Cici - İstanbul Teknik Üniversitesi, Yüksek Lisans Öğrencisi


Peroksizom organeli insan vücudunda hayati fonksiyonlara sahip bir organeldir. Peroksizomlar vücutta birçok fizyolojik fonksiyonla ilişkili biyokimyasal reaksiyonda ve metabolik yolaklarda görev alır. Peroksizomlar vücutta birçok yerde bulunmaktadır fakat sayıları, şekilleri ve enzimatik içerikleri dokunun fonksiyonuna bağlı olarak farklılık göstermektedir. Peroksizomlarda 50’den fazla farklı enzim bulunmaktadır. Peroksizomların görev aldığı önemli metabolik reaksiyonlardan bazıları spesifik yağ asitlerinin beta oksidasyonu, eter fosfolipitlerinin biyosentezi ve reaktif oksijen türlerinin metabolizmasıdır. Peroksizomlar ayrıca ilaçların ve toksik maddelerin böbrek ve karaciğerde yıkımında da görev alır. Yapılan bilimsel araştırmalar, peroksizomların birçok genetik hastalıkta önemli rol oynadığını ve karsinojenez, inflamasyon ve diabetes mellitus gibi birçok hastalığın patofizyolojisinde rol aldığı bildirmiştir. Peroksizomal fonksiyonun yaşlanma ile de değişime uğradığı ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili olduğu bilinmektedir.


Peroksizom organelinin metabolik fonksiyonları:


-Peroksit metabolizması (katalaz, oksidaz)

-ROS/NOS metabolizması

-Lipit biyosentezi (eter fosfolitleri/plazmalojen, safra asitleri, kolesterol ve dolikol) -Yağ asitlerinin beta oksidasyonu (çok uzun zincirli yağ asitleri, dikarboksilik asitler) -Yağ asitlerinin alfa oksidasyonu (fitanik asit)

-Amino asitlerin katabolizması

-Poliamin katabolizması

-Pürin katabolizması

-Heksoz monofosfat yolakları





Hastalıkların Gelişimi ve Peroksizomal Disfonksiyon


Normal fizyolojik koşulda peroksizomal biyogenez (oluşum) ve bozunma arasında bir dengenin bulunması ve peroksizomal fonksiyonda herhangi bir hasarın oluşmaması gerekmektedir. Peroksizom biyogenezinde veya peroksizomlarda kullanılan enzim eksik ise peroksizomal hastalık tablosu ortaya çıkmaktadır. Peroksizomal enzimler, sitoplazmadaki serbest ribozomlar tarafından sentez edilmektedir. Peroksizomlarda görev alan önemli enzimlerden bazıları katalaz ve hidroksiasit oksidazdır. Peroksizomal fonksiyonun bozulması nörolojik hastalıklar, kanser ve diyabet gibi birçok hastalıkla ilişkilidir. Bozulmuş peroksizomal fonksiyon beta hücre lipotoksitesi, diyabatik nöropati ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimine yol açmaktadır. Proksizomal fonksiyonda meydana gelen disregülasyon ile kanser ile ilişkilidir. Azalmış plazmalojen düzeyi, artmış fitanik asit seviyesi, anormal safra asit düzeyi ve çok uzun zincirli yağ asitlerinde artış görülmesi peroksizomal hastalıklarla ilişkilidir. Plazmalojen nöronların aksonunu saran miyelin kılıfta bol miktarda bulunan bir maddedir. Plazmalojen nöronal gelişimde ve immün yanıtta rol almaları nedeniyle insan sağlığında kritik öneme sahiptir. Yaşlanma ile birlikte beyinde plazmalojen düzeyinin azaldığı ve Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili oluğu bilinmektedir.


Peroksizomal Hastalıklar:


-Zellweger Sendromu

-Pseudo-Zellweger sendromu

-Neonatal Adrenolökodistrofi

-Rizomelik Kondrodisolazi Punktat tip 1 (RCDP1) -İnfantil Refsum Hastalığı

-Adrenolökodistrofi


Peroksizomal hastalıkların en önemlilerinden biri olan Zellweger sendromu, peroksizomal biyogenezinde meydana gelen hasar sonucu oluşmaktadır. Zellweger sendromu erken infant dönemde (genellikle 1-6 aylar arasında) görülmektedir. Zellweger sendromuyla ilişkili genler PEX genleridir. Zellweger hastalığı 13 farklı PEX geninden birinde meydana gelen mutasyon sonucu oluşmaktadır. PEX genleri peroksin adlı proteinleri kodlamaktadır ve proksizom formasyonu ve/veya proksizomal protein importunda görev alır. Sonuç olarak PEX geninde meydana gelen mutasyon peroksizom hasarına yol açar. Peroksizomlarda meydana gelen hasar birçok metabolik anomaliye yol açabilmektedir ve çoğunlukla da kan ve idrar tahlilinden hastalık saptanabilmektedir. Zellweger sendromu otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Zellweger sendromu olan hastalarda genel olarak yüksek düzeyde çok uzun zincirli yağ asidi düzeyi ve azalmış plazmalojen düzeyi görülmektedir. Zellweger sendromu olan hastalarda karaciğer disfonksiyonu, gelişimsel bozukluklar, nörolojik hasarlar, adrenokortikal disfonksiyon ve görme-işitme fonksiyonlarında bozukluklar görülebilmektedir.


Birçok kronik hastalığın gelişiminde inflamasyonun etkili olduğu bilinmektedir. Peroksizsomlar oksidatif dengenin sağlanmasında görev alır. Oksidatif dengenin bozulması inflamasyonu tetikleyerek birçok kronik hastalığın görülme riskini arttırmaktadır. Bilimsel araştırmalar peroksizomların, bağışıklık ve inflamasyon üzerinde önemli rol oynadığını bildirmiştir. Peroksizomlar immün yanıt yolaklarında görev alır ve MAVS-aracılı antiviral yanıt gibi önemli immün sinyaller oluşturur.


Ayrıca peroksizom kaynaklı ROS ‘un hücresel yaşlanma, nöroinflamasyon, Alzheimer hastalığı, multipl sklerozis gibi hastalıklarla ilişkisi olduğu bilinmektedir.


Sonuç olarak peroksizomlar ROS metabolizması, yağ asidi oksidasyonu, eter lipit sentezi, safra asidi sentezi ve kolesterol transportu gibi fonksiyonlara sahip multifonksiyonel bir organeldir. Peroksizomal homeostazın sağlanması hastalıklardan korunmada önemli rol oynamaktadır. Hasarlı yada defektif peroksizomlar otofaji ile ortadan kaldırılmaktadır. Peroksizomal fonksiyonda meydana gelen hasarın mitokondri organelinde de önemli hasarlara yol açabileceği unutulmamalıdır. Peroksizomlar çok uzun zincirli yağ asitlerini mitokondrinin kullanabileceği boyutlara getirmektedir. Çok sayıda bilimsel araştırma peroksizomal fonksiyonun yaşlanma ile birlikte değişime uğradığını bildirmiştir. Peroksizomlarda meydana gelen değişimin ekspresyon ve/veya peroksizomal matriks proteinlerinin lokalizasyonundan kaynaklandığı bilinmektedir. Hastalıkların tedavisinde daha etkili tedavilerin geliştirilebilmesi için peroksizom gibi hayati fonksiyona sahip organallerin mekanizmalarını inceleyen daha kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır. Peroksizomların mekanistik fonksiyonlarının aydınlatılmasının birçok hastalığı tedavi etme potansiyeline sahip olacağı öngörülmektedir.






Kaynakçalar

  1. Cipolla, C. M., & Lodhi, I. J. (2017). Peroxisomal Dysfunction in Age-Related Diseases. Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 28(4), 297–308.

  2. Delille, H. K., Bonekamp, N. A., & Schrader, M. (2006). Peroxisomes and disease - an overview. International journal of biomedical science : IJBS, 2(4), 308–314.

  3. Klouwer, F. C., Berendse, K., Ferdinandusse, S., Wanders, R. J., Engelen, M., & Poll-The, B. T. (2015). Zellweger spectrum disorders: clinical overview and management approach. Orphanet journal of rare diseases, 10, 151.

  4. Di Cara, F., Andreoletti, P., Trompier, D., Vejux, A., Bülow, M. H., Sellin, J., ... Savary, S. (2019). Peroxisomes in Immune Response and Inflammation.International journal of molecular sciences, 20(16), 3877.

  5. Kou, J., Kovacs, G. G., Höftberger, R., Kulik, W., Brodde, A., Forss-Petter, S., ... Berger, J. (2011). Peroxisomal alterations in Alzheimer's disease. Acta neuropathologica, 122(3), 271–283.

  6. Berger, J., Dorninger, F., Forss-Petter, S., & Kunze, M. (2016). Peroxisomes in brain development and function. Biochimica et biophysica acta, 1863(5), 934–955.

  7. Argyriou, C., D'Agostino, M. D., & Braverman, N. (2016). Peroxisome biogenesis disorders. Translational science of rare diseases, 1(2), 111–144.

  8. Breitling R. (2004). Pathogenesis of peroxisomal deficiency disorders (Zellweger syndrome) may be mediated by misregulation of the GABAergic system via the diazepam binding inhibitor. BMC pediatrics, 4, 5.



245 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi