Psikiyatrik Bozukluklar ve Telomer Kısalığı


Şayeste Çağıl İNAL, M.Sc. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Bölümü

Psikiyatrik bozuklukların ve tedavi şekillerinin tarihte oldukça kötü bir ünü vardır. Günümüzde her ne kadar psikiyatri değerli bir bilim alanı olarak akademide yer alsa da toplumların psikiyatrik bozukluklara olan önyargısı hâlâ tehlikeli boyutlarda devam etmektedir. Yargılanmaktan çekindiği için tıbbi yardım almayan insan sayısı azımsanamayacak kadar çoktur. Bu nedenle psikiyatrik bozuklukların biyolojik mekanizmalarını anlamak, genetik risk faktörlerini belirlemek ve bilinenleri topluma yansıtmak hayati bir öneme sahiptir.


Psikiyatrik bozukluklara sahip kişilerin kalp ve damar hastalıkları, obezite, diyabet, kanser, inme gibi yaşlanmayla birlikte daha sık gözlenen hastalıklara sahip olma olasılıkları, genel popülasyona göre iki ya da üç kat daha fazla olduğu bilinmektedir. Eşlik eden bu hastalıkların özellikle yaşlılıkla birlikte gözlenen hastalıklar olması, araştırmacıların odağını yaşlılıkla ilişkili olarak en çok çalışılan kromozom bölgesine, yani telomere çevirmesine neden olmuştur.


Telomerin Kısa Tarihçesi


1930’larda Hermann Muller, kromozom uçlarının özel olduğunu not etti ve bu kısımlara Yunanca “son kısım” anlamına gelen telomer adını verdi. Kimseyle paylaşmadan Tıp ve Fizyoloji Alanı’nda Nobel Ödülü alan tek kadın olan Barbara McClintock ise 1933’tetelomerin kromozomları koruyucu bir yapıya sahip olduğunu öne sürdü.


McClintock’tan yaklaşık 30 yıl sonra, 1971’de, Rus biyolog Alexey Olovnikov DNA kopyalanması (replikasyonu) sırasında, lineer kromozomların son kısımlarının bilinen polimerazlar tarafından kopyalanamadığına işaret etti ve bunu “kopyalama sonu problemi” (end replication problem) olarak tanımladı. Olovnikov’un işaret ettiği bu problem, doktora sonrası çalışmalarını yürüten Elizabeth Blackburn’ün odak noktası oldu. Blackburn, John Szostak ve Carol Greider ile birlikte çalışarak telomer ve telomeraz enziminin varlığını gösterdi ve bu buluş, onlara 2009’daki Fizyoloji ve Tıp Alanındaki Nobel Ödülü’nü getirdi.


Telomerin ve telomeraz enziminin bulunmasıyla birlikte yaşlanma ve çeşitli hastalıklara farklı açıdan yaklaşılmaya başlandı. Özellikle kanser üzerine yapılan çalışmalarda telomer önemli bir yere sahiptir; tümör hücrelerinde artan telomeraz aktivitesini inhibe etmenin, kanser tedavisinde önemli bir adım olacağı düşünülmektedir. Ancak bilim insanları, telomerin kanser dışında da çeşitli etkileri olabileceği görüşünde. Bunlardan birisi de psikiyatrik bozukluklar.


Telomer Nedir?


Ökaryotik hücrelerdeki kromozomların ucunda bulunan tekrarlı nükleotid dizileri olan telomer, genomik DNA’nın korunmasında rol alır. Telomerin sarkan ucunu oluşturan dizi tekrarlıdır (insanlarda yaklaşık 2500 tekrar), çoğu omurgalı için TTAGG şeklindedir ve tek zincirden oluşur. Bu tekrarlayan dizi, DNA kopyalanması sırasında geciken zincirdeki (lagging strand) kopyalama probleminin genomik DNA’daki bozulmaya engel olması açısından önemlidir. Genomik DNA’nın zarar görmesi, açık DNA uçlarının birleşmesi, DNA'nın yeniden birleşmesi (rekombinasyonu) gibi durumlar sebebiyle kararsız kromozom oluşmasına neden olabilir ve bu durum hücre ölümü veya kanserleşme gibi sonuçlara yol açabilir. Hücre bölünmesiyle birlikte genomik DNA yerine bu tekrarların kısalması, bu olasılıklara karşı koruyucudur.


Telomeri oluşturan tekrarlar, her bir hücre bölünmesinde giderek azalır ve kritik noktaya ulaştığında (bu nokta Hayflick limiti olarak tanımlanır) hücre daha fazla bölünemez. Bu durum, yeni hücrelerin oluşumunu etkiler ve bu sebeple telomer uzunluğu biyolojik yaşlanmanın bir belirteci olarak değerlendirilir. Biyolojik yaşlanma ile birlikte yaşlılıkla ilişkili hastalıklar gözlenmeye başlar.


Telomer uzunluğu bireyler arasında farklılık gösterir, ancak telomer uzunluğunu etkileyen genetik ve çevresel faktörler henüz tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Hücre içinde oksidatif stresin ve DNA hasarının telomer uzunluğuna etkisi olduğu bilinmektedir. Beyaz kan hücrelerinin (lökositlerin) telomer uzunluğu günümüzde hücresel yaşlanma üzerine bir belirteç (biomarker) olarak kullanılmakta ve aynı zamanda diğer hücrelerdeki telomer uzunlukları ile benzerlik göstermektedir. Bunun yanı sıra, telomer uzunluğundaki farklılıkların %70 oranına kadar kalıtılabilir olduğu gösterilmiştir. Kalıtılabilirliğin böylesine yüksek bir oranda olması, araştırmacıları telomer uzunluğunun çeşitli hastalıklar için genetik risk olup olamayacağına dair çalışmalar yapmaya yönlendirmiştir.


Telomer Kısalması Psikiyatrik Bozukluklara Yol Açabilir Mi?


Son yıllarda yapılan çalışmalar, çeşitli psikiyatrik bozukluklara sahip kişilerin telomer uzunluklarının göreceli olarak daha kısa olduğuna işaret etmektedir. Özellikle majör depresyon bozukluğunda telomer önemli ölçüde kısalmış gözükmektedir. Ek olarak şizofreni ve bipolar bozuklukta da telomer uzunluğu kısalmaktadır. Ölüm sonrası (post-mortem) çalışmalarda depresyon, şizofreni ve bipolar bozukluğa sahip hastaların beyin dokularına bakıldığında, hipokampus hücrelerindeki telomerde kısalma gözlenmiştir.


Çalışmalar sonucunda, psikiyatrik bozuklukları olan kişilerde gözlenen bu telomer kısalığının genetik bir risk faktörü mü, yoksa bir sonuç mu olduğu konusunda bir belirsizlik mevcuttur. 2018’de Palmos ve ekibi tarafından yapılan bir çalışmada, telomer kısalığının genetik bir risk faktörü değil, psikiyatrik bozuklukların bir sonucu olduğu öne sürülmüştür. Ancak başka bir çalışmada, bipolar bozukluğu olmayan kişilerin birinci derece yakınlarında da kontrollere göre telomerde kısalma olduğu gözlenmiştir. Konuyla ilgili daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğu açıktır.


Psikiyatrik bozukluklar: Telomer kısalığı ve Erken Yaşlanma


Çalışmaların çoğunluğu, psikiyatrik bozuklukların telomer kısalmasına yol açacağı görüşündedir. Psikiyatrik bozukluğu olan kişi, kötü kişisel bakım (sigara/uyuşturucu kullanımı, yemek yememe gibi) sonucunda telomer kısalmasına neden olmuş olabilir. Bu sonuçlar çerçevesinde bakıldığında, psikiyatrik bozukluklara sahip kişilerin biyolojik yaşlanma hızlarının daha fazla olacağı düşünülmektedir. Hızlanan bu biyolojik yaşlanma, psikiyatrik bozukluklara sahip bireyleri yaşla ilişkili kronik hastalıklara daha yatkın kılmaktadır. Örneğin, şizofreni tanısı konmuş bireylerin %50’den daha fazlası en az bir ek kronik hastalığa sahiptir. 10’dan daha fazla yıldır depresif semptomlara sahip kişilerde ise telomer uzunluğu önemli derecede azalmıştır.


Psikiyatrik bozukluklar bireylerin hayat süresini ortalama 7- 24 yıl kısaltmaktadır; yani beden üstünde en az sigara kullanımı kadar zarar vericidir. Psikiyatrik bozuklukların telomer uzunluğu üstündeki bu etkisi nedeniyle hekimler, yaşlılıkla ilişkili hastalıkların eşlik etmesi olasılığına dikkat ederek bireyleri tedavi etmelidir. Psikiyatrik bozukluklara bu bütünlükte yaklaşmak hem bireylerin hem toplumun sağlığı için önemli bir adım olacaktır.






Kaynakçalar

  1. Geschwind DH,Flint J. (2015). Genetics andgenomics of psychiatricdisease. Science. 349:1489–1494 doi:10.1126/science.aaa8954.

  2. Blackburn E, Epel ES, Lin J. (2015). Human telomerebiology: A contributoryandinteractivefactor in aging, diseaserisks, andprotection. Science. 350: 1193-1198. doi:10.1126/science.aab3389.

  3. Palmos AB, Breen G, Goodwin L, Frissa S, Hatch SL, Hotopf M,ThuretS, Lewis CM, Powell TR. (2018). Genetic Risk forPsychiatricDisordersandTelomereLength. Frontiers in Genetics. 9:468. doi:10.3389/fgene.2018.00468.

  4. Lindqvist D, Epel ES, Mellon SH, Penninx BW, Révész D, Verhoeven JE, Reus VI, Lin J, Mahan L, Hough CM, Rosser R, Bersani FS, Blackburn EH, Wolkowitz OM. (2015)Psychiatricdisordersandleukocytetelomerelength: Underlyingmechanismslinkingmentalillnesswithcellularaging. NeurosciBiobehavRev.55:333-64. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.05.007

  5. Darrow SM, Verhoeven JE, Révész D, Lindqvist D, Penninx BW, Delucchi KL, Wolkowitz OM, Mathews CA. (2016)TheAssociationBetweenPsychiatricDisordersandTelomereLength: A Meta-Analysis Involving 14,827 Persons. PsychosomMed. 78:776-87. doi: 10.1097/PSY.0000000000000356.

  6. Kiecolt-Glaser JK, Wilson SJ. (2016)PsychiatricDisorders, Morbidity, andMortality: TracingMechanisticPathwaystoAcceleratedAging. PsychosomMed. 78:772-5. doi: 10.1097/PSY.0000000000000373.

  7. Powell TR, Dima D, Frangou S, Breen G. (2018)TelomereLengthandBipolarDisorder. Neuropsychopharmacology.43:445-453. doi: 10.1038/npp.2017.125.

118 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi