SARS-CoV-2 Kaynaklı Akciğer Hasarında ACE2 ve AT1 Reseptörünün Önemli Rolü


Gene-Us Biotechnology


SARS-CoV-2'nin, SARS-CoV virüsü ile birçok benzerliği vardır. Bilgisayar modellemesi kullanılarak SARS-CoV-2 ve SARS-CoV'un başak proteinlerinin Van der Waals kuvvetlerini koruyan reseptör bağlanma alanı içinde hemen hemen aynı üç boyutlu yapılara sahip olduğu keşfedilmiştir. SARS-CoV başak proteinin tamamen biyokimyasal etkileşim araştırmasına ve kristal şekli analizine göre insan ACE2'sine güçlü bir bağlanma özelliğine sahip olduğu görülmüştür. SARS-CoV-2 ve SARS-CoV başak proteinleri, amino asit sekanslarında %76.5 özdeşlik oranına ve daha da önemlisi yüksek bir homolojiye sahiptirler. [1,2]


Daha derin analizlerde SARS-CoV-2'nin insan ACE2'sini SARS-CoV'dan daha verimli tanıdığı ve SARS-CoV-2'nin kişiden kişiye bulaşma yeteneğini arttırdığı tahmin edilmektedir. [3] Dolayısıyla, SARS-CoV-2 başak proteininin insan ACE2'sine güçlü bir bağlanma afinitesine sahip olduğu düşünülmüştür. İnsan ACE2'sinin aşırı ekspresyonu, SARS-CoV enfeksiyonunun bir fare modelinde hastalık şiddetini arttırmıştır, bu da hücrelere viral girişin kritik bir adım olduğunu düşündürmektedir. [4]


Farelere SARS-CoV başak proteini enjekte edilmesinin akciğer hasarını kötüleştirdiği gözlemlenmiştir. Kritik olarak, bu yaralanma renin-anjiyotensin yolunun bloke edilmesi ile zayıflamıştır. [5] Bu nedenle, SARS-CoV patojenezi için ACE2 sadece virüsün giriş reseptörü olmadığı, aynı zamanda onu akciğer hasarından da koruduğu görülmüştür.


Özetle, SARS-CoV-2 başak proteini doğrudan konak hücre yüzeyi ACE2 reseptörüne bağlanır, bu da virüs girişini ve replikasyonunu kolaylaştırır.


Şekil 1: SARS-CoV-2 ve SARS-CoV'nin ACE2 reseptörünü hücre girişi için kullanması

Hücre hatlarında ACE2'ye bağlanan SARS-CoV başak proteini veya in vivo SARS-CoV enfeksiyonları, ACE2 protein ekspresyonunun azalmasına neden olur. Özellikle, SARS-CoV başak proteininin farelere enjeksiyonu, in vivo olarak akut akciğer yetmezliğini kötüleştirir ve bu da renin-anjiyotensin yolunun bloke edilmesiyle zayıflatılabilir. Bu analizler, SARS-CoV enfeksiyonlarının neden ciddi ve sıklıkla ölümcül akciğer yetmezliğine neden olduğuna ve muhtemelen diğer solunum yolu hastalıkları virüsleri için rasyonel bir tedavi önerdiğine moleküler bir açıklama sağlar. [6]


Şekil 2: RAAS sisteminin aldosterone seviyesinin değişimi ile etkilediği organlar.

ACE inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptör blokerleri (ARB'ler) hipertansiyon, azaltılmış ejeksiyon fraksiyonu, koroner kalp yetmezliği, bazı kronik böbrek bozukluğu ve miyokard enfarktüsü olan hastaların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. ACE inhibitörlerinin ortak bir yan etkisi, her ARB ve ACE inhibitörü kullanımında ilave olarak anjiyoödem ve hiperkalemi ortaya çıkabileceği gibi, alternatif bir tedaviye geçiş gerektirebilecek öksürük de ortaya çıkabilir. ACE inhibitörleri veya ARB'lerin vücutta etkisi iyi tolere edilmezse hipertansif hastalarda doğrudan renin inhibitörleri düşünülebilir; ancak bunlar asla diğer RAAS inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır. [7]


Anjiyotensin II reseptörleri ligandları olarak anjiyotensin II'ye sahip olan G proteinine bağlı reseptörlerin bir sınıfıdır. Renin-anjiyotensin sisteminde hayati öneme sahiptip olduğu kanıtlanmıştır ve ana efektör hormon olan anjiyotensin II'nin vazokonstriktör uyaranının (damar kasılması) sinyal iletiminden sorumludurlar. AT1 reseptörü, büyük karakteristik anjiyotensin reseptörüdür. Ayrıca, vazopresör sonuçları vardır ve aldosteron sekresyonunu düzenler. Kardiyovasküler sistem içindeki kan akışını ve hacmini kontrol eden önemli bir efektördür. AT1 alt tipi kalp, kan damarları, böbrek, adrenal korteks, akciğer ve beyinde bulunur ve vazokonstriktör sonuçlarına aracılık eder.


AT1R'nin inhibisyonu, Başak-Fc ekspres eden farelerde akut aşırı akciğer hasarını kesinlikle hafiflettiği gözlemlendi. AT1R'nin inhibisyonu ayrıca pulmoner ödemi hafifletir. Birlikte ele alındığında, istatistikler SARS-CoV başak proteininin renin-anjiyotensin sistemini kısıtlayarak akut akciğer yetmezliğini artıracağını göstermektedir. Ayrıca, SARS-CoV başak aracılı akciğer yetmezliği, AT1R inhibisyonu ile geri kazanılabilir.


SARS-CoV enfeksiyonlarının SARS-CoV başak proteininin ACE2'ye bağlanması yoluyla ACE2 aşağı regülasyonuna yol açmasını beklenir. ACE2'nin akciğer ödeminin şiddeti ve akut akciğer yetmezliği için kritik bir düzenleyici bileşen olduğu göz önüne alındığında, SARS-CoV başak protein aracılı ACE2 aşağı regülasyonu akciğer patolojilerinin şiddetine katkıda bulunur. Bu durum 'nispeten zararsız' koronavirüs ailesinin bu üyesinin nasıl ölümcül bir virüs haline geldiğini açıklıyor. İstatistikler, SARS patogenezi ve renin-anjiyotensin sisteminin akciğer yetmezliğinde rolü arasında moleküler bir bağlantı sunmaktadır. Bu nedenle, rekombinant ACE2 proteini sadece SARS-CoV'nin açılmasını önlemek için bir terapi değildir, aynı zamanda renin-anjiyotensin sisteminin farklılaştırılması, farklı virüslerle enfekte olmuş SARS'lı bireyleri korumak için de kullanılabilir.


Ek olarak, renin karaciğer yoluyla üretilen anjiyotensinojen proteinini parçalayarak, esas olarak akciğerlerin kılcal damarlarında bulunan anjiyotensin değiştiren enzim olan ACE aracılığıyla anjiyotensin II'ye dönüşen renin-anjiyotensin aracını aktive eder. Anjiyotensin II daha sonra kan damarlarını daraltır, ADH ve aldosteron salgısını arttırır ve hipotalamusu her biri kan basıncında bir artışla sonuçlanan susuzluk refleksini uyarmaya teşvik eder. Bu nedenle, Renin'in birincil özelliği sonunda kan gerilmesinde bir patlamaya neden olmak ve böbreklerdeki perfüzyon basıncının geri kazanılmasına yol açmaktır. [8]

Şekil 3: ACE2'nin renin-anjiyotensin sistemindeki rolünün şematik diyagramı.





Referanslar

1) Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P (2020) Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its Spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. https ://doi.org/10.1007/s1142 7-020-1637-5

2) Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC (2005) Structure of SARS coronavirus Spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science https ://doi.org/10.1126/science.1116480

3) Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F (2020) Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. https ://doi.org/10.1128/jvi.00127 -20

4) Yang XH, Deng W, Tong Z, Liu YX, Zhang LF, Zhu H, Gao H, Huang L, Liu YL, Ma CM, Xu YF, Ding MX, Deng HK, Qin C (2007) Mice transgenic from human angiotensin-converting enzyme 2 provide a model for SARS coronavirus infection. Comput Med 57(5):450–459

5) Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, Yang P, Sarao R, Wada T, Leong-Poi H, Crackower MA, Fukamizu A, Hui CC, Hein L, Uhlig S, Slutsky AS, Jiang C, Penniger JM (2005) Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature 436:112–116 https://doi.org/10.1038/nature03712

6) Kuba, K., Imai, Y., Rao, S. et al. (2005) A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury. Nat Med 11, 875–879 https://doi.org/10.1038/nm1267

7) Li, W. et al. (2003) Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 426, 450–454 https://doi.org/10.1038/nature02145

8) Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H, Shirai H, Frank GD, Eguchi S (2007). "Angiotensin II signal transduction through the AT1 receptor: novel insights into mechanisms and pathophysiology". Clin. Sci. 112 (8): 417–28. doi:10.1042/CS20060342

126 görüntüleme1 yorum

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi