Tp53 Geni ve Regülasyon Mekanizması


Cansu Erdem-Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

Tümör protein p53 veya sadece Tp53 olarak adlandırılan bu gen, p53 proteininin kodlanma bölgesidir. Çeşitli canlıların homolog kromozomlarında bulunur ve yer aldığı canlıya göre farklı isimler alabilir. Örneğin, farelerde Trp53 ismini alırken aynı gen insanlarda Tp53 ismini alır. Çok hücreli canlılarda, tümör baskılayıcı özelliği sayesinde kanser oluşumunu önlediği için hayati öneme sahiptir. Tümör baskılayıcı proteinlerin bu işlevleri, mutasyona uğramış genetik materyal içerdiği saptanan bir hücrenin bölünmesini, çeşitli kontrol noktalarında durdurarak o hücrenin hızlı veya kontrolsüz bir biçimde çoğalmasını (proliferasyon) önlemesi mekanizmasına dayanır. Bu sayede mutant gen çoğalıp diğer hücrelere aktarılamaz ve anormal doku büyümesi (tümör oluşumu) baskılanmış olur. p53 proteinine bu işlevi sayesinde “genomun koruyucusu” denilmektedir.


p53 proteini, DNA’ya bağlanabileceği konum olarak hücre çekirdeğinde yer alır. DNA hasar gördüğü zaman bu hasarı değerlendirmekten ve ileri yanıtı düzenlemekten sorumludur. Eğer DNA’nın aldığı hasar düzeltilebilir derecede ise p53, hücre döngüsünü G1/S fazında tutarak DNA onarıcı genlerin hasarı onarmasını ve sonrasında hücre döngüsünün durdurulduğu yerden devam etmesini sağlar. Eğer DNA onarılamayacak derecede hasara uğradıysa p53, hücrenin bölünmesini engelleyerek hücreyi apoptoza (programlı hücre ölümü) gönderir.


Görsel 1: p53 proteinin kristal yapısı p53 proteinin ismi, 1979 yılında proteinlerin moleküler ağırlıklarına göre analiz edildiği SDS-PAGE yöntemi sonucu 53 kilodalton (kDa) olarak ölçülen molekül ağırlığına ithafen verilmiştir.

Görsel 2: İnsan Tp53 geni yaklaşık 15 kadar p53 izoformu kodlar. Bahsedilen p53 proteinlerinden her biri aslında Tp53’ün kodlamış olduğu p53 protein izoformlarıdır. Protein izoformları, tek bir genden eksprese olan ve çeşitli farklılıklar içeren proteinlerdir. Alternative splicing denen intron uzaklaştırılması işlemi sonrasında, değişken promotor kullanımları ile ve çeşitli post- translasyonel modifikasyonlar sonucu protein izoformları oluşur. Oluşan protein izoformlarından her biri kendine has özelliklere sahiptir.

Regülasyon


p53 proteini; kimyasal ajanlar, UV, iyonize radyasyon ve oksidatif stres gibi DNA hasarına yol açan faktörler ile aktive olur. Aktivasyon iki majör aşamadan oluşur. İlk olarak p53 yarı-ömrü şiddetli biçimde artmaya başlar ve ardından hasarlı hücre içinde p53 proteinlerinin hızlıca kümeleştiği gözlenir. Daha sonra bir konformasyonel değişiklik, p53’ün transkripsiyonel düzenleyici protein formuna aktive olmasını sağlar. (Böylelikle p53, genetik şifre üzerinde belirli onarım genlerini aktive edebilecektir.) Stres altında olmayan hücrelerde p53 miktarı, düzenli protein yıkımları ile düşük seviyede tutulur. MDM2 adı verilen bir protein, p53’e bağlanarak işlevini engeller ve çekirdekten sitozole gönderir. MDM2 ubikitin ligaz olarak da çalışır. p53’ü ubikitin proteozom sistemine (UPS) göndererek p53’ün yıkımına yardım eder. Yine de ubikitinasyon geri dönüşümlü olduğu için, algıladığı herhangi bir hasar sinyali sonucunda p53’ün yeniden aktivasyonu sağlanır.


Görsel 3: Görselin a bölümünde hücrenin normal durumunda gerçekleşmekte olan p53 ve MDM2 ilişkisi şematize edilmiştir. Bu bölümde MDM2, p53’ü UPS’ye iletmektedir. B bölümündeyse stres altındaki bir hücre durumu şematize edilmiştir. Burada p53’ün onarım genlerini aktivasyonu ve akabinde gerçekleşen onarım mekanizmaları anlatılmaktadır.

Hastalıklardaki Rolü


İnsan kanserlerinin %50’sinden fazlasında Tp53 geni mutasyonu veya delesyonu gözlenmiştir. p53 yokluğu gen stabilitesinde bozukluklara yol açar. Belirli patojenler de Tp53 gen ifadesinde bozukluklara sebep olabilmektedir. Örneğin insan papilloma virüs (HPV) bir protein salgılayarak p53’ün deaktive olmasını sağlar.


Li-Fraumeni Sendromu’nda Tp53 geni üzerinde en az 140 farklı mutasyon gerçekleşmektedir. Bu yüzden bu sendrom; meme, kemik ve yumuşak doku kanserleri dahil birden fazla kanser tipinin gelişmesi olasılığı barındırır. Sendromda çoğunlukla, p53 üzerinde DNA’ya bağlanan kısımdaki tekli amino asit değişimleri söz konusudur. Bunun sonucunda p53 DNA’ya bağlanamaz ve hücre döngüsünü, apoptozu ve gen stabilitesini düzenleyemez. p53 mutasyonu içeren kanser tipleri bazı zamanlarda kemoterapötik tedaviye de dirençli olabilir.


Nutlin-3 Molekülünün İnhibisyon Mekanizması


Tp53 mutasyonu veya delesyonu bulunmayan diğer kanser tiplerinde, p53 ifadesi farklı yolaklarla inhibe edilmektedir. Örneğin bazı kanser tipleri MDM2 ifadesini arttırır, artmış MDM2 ifadesi, p53 işleyişini inhibe etmektedir. Nutlin-3 ve benzeri moleküller, MDM2-p53 birlikteliğini bozarak anti-kanser ilaç formatında kullanılmaktadırlar. (MDM2-p53 birlikteliğinin bozulması, p53’ün ubikitinasyon ile yıkımının önlenmesi açısından önemlidir.) Nutlin-3, direkt MDM2 inhibitörlerinden farklı olarak, MDM2’nin ubikitin ligaz aktivitesini inhibe ederek çalışır. Molekülün bu inhibisyon yeteneği sayesinde p53 miktarı sabit kalır ve kanser gelişimi yavaşlamış olur. Nutlin-3 preklinik dönemde, direkt MDM2 inhibisyonu haricinde diğer yollarla kanser gelişimini inhibe edebildiği gözlenmiştir.






Kaynakçalar

1. p53. Erişim Adresi: https://en.wikipedia.org/wiki/P53

2. MDM2. Erişim Adresi: https://en.wikipedia.org/wiki/Mdm2

3.Roleofp53inCellDeathandHumanCancers.ErişimAdresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3756401/

4. Tp53 Gene. Erişim Adresi: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TP53#resources

5. Protein Isoform. Erişim Adresi: https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_isoform

6.TheMDM2-p53pathwayrevisited.ErişimAdresi: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721034/

7. Görsel1. Erişim Adresi: https://en.wikipedia.org/wiki/File:3KMD_p53_DNABindingDomian.png

8. Görsel.2. Erişim Adresi: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TP53/location.png

9. Görsel.3 Erişim Adresi: https://en.wikipedia.org/wiki/File:DNA_alternative_splicing.gif

10.Görsel.4.ErişimAdresi: https://www.researchgate.net/profile/Adolfo_Favaretto2/publication/281685800/figure/fig1/AS:757891573235713@1557706840495/p53-MDM2-regulatory-feedback-loop-under-unstressed-condition-and-p53-function-under.jpg

432 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi