Ailesel Akdeniz Ateşi
Gizem Yılmaz, MSc - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü - Necmettin Erbakan Üniversitesi
Otoinflamatuar hastalıklar doğuştan gelen ve genellikle DNA'daki tek gen mutasyonlarından kaynaklanan hastalıklardır. Otoinflamatuar hastalık terimi 1999'da Ailesel Akdeniz Ateşi hastalığının bulunmasıyla hayatımıza girmiştir. Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) karın, göğüs ve eklem ağrısı ile şişliğinin eşlik ettiği, tekrarlayan ateş nöbetleri ile karakterize genetik bir hastalıktır. Hastalık otozomal resesif kalıtım gösterir. Özellikle Akdeniz çevresindeki ülkeleri (Museviler, Ermeniler, Araplar ve Türkler) etkileyen; tekrarlayan ateş ve poliserozit atakları ile karakterize bir hastalıktır (Şekil1).
Ailesel Akdeniz Ateşli hastalar iki fenotipte gözlemlenir;
1. Ateş, karın ağrısı, eklem ağrısı ve göğüs ağrısı gibi tipik atakların görüldüğü hastalar (fenotip I)
2. Tipik ateş ve karın ağrısı gibi hastalığa özgü ataklar olmadan amiloid nefropatisi gelişen hastalar (fenotip II) olarak sınıflandırılır.
MEFV Geni
Ailesel Akdeniz Ateşi, MEFV genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir hastalıktır. Bu gen, kromozom 16p13.3’da haritalanmıştır ve özellikle granülositlerde bulunan pyrin adlı proteini kodlamaktadır (Şekil 2).
MEFV (Mediterranean Fever) adı verilen 3505 nükleotidlik bir diziye sahip olan bu gen Pyrin proteinini kodlamaktadır.
MEFV geninin protein kodlayan 10 fonksiyonel bölgesi (10 adet ekzonu) bulunmaktadır.
Bugüne kadar MEFV geninde saptanan mutasyon sayısı 43 olup, çoğu 10’uncu ekzonda bulunmaktadır (Şekil 3).
Bunlardan 5 tanesi en sık görülen mutasyonlar olup, Ailesel Akdeniz Ateşli hastaların %85’inde görülür ve en sık görülen mutasyon ise M694V’ dir.
Pyrin Proteini
Pyrin, özellikle nötrofillerde bulunan ve nötrofil aktivasyonu nedeniyle inflamasyonu baskılayan düzenleyici bir proteindir.
Ailesel Akdeniz Ateşinde mutasyon sonucu oluşan pyrin proteini nötrofil aktivasyonundaki düzeni bozmaktadır.
Arjinin ve lizin aminoasitlerinden zengin, pozitif yüklü bir proteindir. Pyrin proteini dört fonksiyonel domain içermektedir.
Amino (N) ucu PYRIN domaini olup ayrıca bu domain: PAD, PyD veya DAPIN olarak da isimlendirilmektedir (Şekil 4).
B box zinc finger” domain (BB-ZF), “Coiled coil” domain (CC) ve Karboksi (C) ucunda B30.2 domaini bulunur. FMF mutasyonlarının çoğu B30.2 domainini etkilemektedir. Pyrin domaini apoptosisle ilişkili proteinlere bağlanarak olayın tetiklenmesini sağlamaktadır (Şekil 5).
Pyrin’in fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte kemotaktik faktör (C5) veya belki de IL-8 inhibitörü gibi fonksiyon gördüğü düşünülmüştür.
Normal pyrin düzeyine sahip bireyler inflamatuar bir uyarıya maruz kaldığında kemotaktik faktör aktivasyonunu önleme özelliğine sahip olabilir. Ancak bu özelikten yoksun olan AAA’li hastalarda kemotaktik faktör aktivasyonunun baskılanamaması ateşle birlikte periton, plevra ve eklemlerde inflamasyon ataklarına yol açmaktadır.
Amiloidoz
Hastalığın istenmeyen en önemli komplikasyonu; "amiloidoz" dur. Amiloid, suda çözünmeyen bir proteindir ve Ailesel Akdeniz Ateşi sırasında yapımı artar. Kanı bu proteinlerden temizlemeye çalışan böbrekler, bunu başaramaz ve biriken amiloid, böbreğin çalışmasını bozar, hastaların %35'inde yüksek tansiyona sebep olur ve böbrek yetmezliği gelişir. Serum amiloid A protein (SAA), C-reaktif protein (CRP), kompleman ve fibrinojen artışı ile granülositoz görülür (Şekil 6).
MEFV geninin 2. exonunda yer alan 138 Gly (A-G) polimorfizmi taşıyan Ailesel Akdeniz Ateşli hastalarda amiloid gelişim riski, taşımayanlara göre 3 kat daha fazla görülmektedir.
Bazı çalışmalarda M694V mutasyonu ile amiloidoz arasındaki ilişkinin diğer amiloidoz gözlenen mutasyonlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
Hastalığın Belirtileri
Ø Eklem şişliği çocuğun yürümesini engelleyecek kadar fazla ve ağrılı olabilir.
Ø Diğer ataklarla birlikte tekrarlayan karın ağrısı da görülür.
Ø Bazı ciddi karın ağrısı atakları akut apandisiti taklit edebilir ve bu nedenle bazı hastalar, apandistin alınması gibi gereksiz ameliyatlar geçirebilir.
Ø 39-40°C ve titremeyle yükselen ateş görülebilir. Ateş 12 saatten 3 güne kadar devam eder, tedavisiz kendiliğinden düşer (Şekil 7).
Ø Göğüs ağrısı, lipid metabolizmasında bozukluk ve bazı zarlarda iltihaplanma da hastalığın belirtilerindendir.
Tedavi
Hastalığın kalıcı bir tedavisi yoktur. AAA'li hastalar yaşam boyunca ilaç tedavisi uygulamak zorundadır.
Kolşisin, atakların önlenmesinde ve amiloid oluşumunu engellemede kullanılır. Kolşisin tedavisi ile, hastalarda %60 ataklar kesilirken %20’sinde atakların sıklığında azalma görülür. Kolşisin hücre içindeki mikrotübül sistemini inhibe ederek monosit ve nötrofil kemotaksisini azaltır (Şekil 8).
Hastaya FMF tanısı konulduysa hayat boyu kolşisin tedavisi verilir. Kolşisin bırakıldığı anda amiloidoz riski tekrar artacaktır. Ailesel Akdeniz Ateşi vücutta birçok organı etkilediği için hastalığın tanı ve kontrol altına alınmasında çeşitli uzmanlar rol oynar.
Kaynakçalar
https://www.medicalpark.com.tr/ailevi-akdeniz-atesi-fmf-nedir/hg-1699
Kucuk, A., Gezer, I. A., Ucar, R., & Karahan, A. Y. (2014). REVIEW ARTICLES. Acta Medica, 57(3), 97–104. https://doi.org/10.14712/18059694.2014.47
Portincasa, P. (2015). Colchicine, Biologic Agents and More for the Treatment of Familial Mediterranean Fever. The Old, the New, and the Rare. Current Medicinal Chemistry, 23(1), 60–86. https://doi.org/10.2174/0929867323666151117121706
Touitou, I., & E-mail, I. (2009). Familial Mediterranean Fever in the World. 61(10), 1447–1453. https://doi.org/10.1002/art.24458