Akut Miyeloid Lösemi


Başak Toker - Gebze Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik

Akut miyeloid lösemi (AML), kemik iliği ve kandaki blast hücrelerinin birikmesi ile karakterize edilen bir kan kanseridir. [5] Her ne kadar AML kemik iliğinde başlasa da hızlıca kana yayılır. Bazı durumlarda lenf nodları, karaciğer, merkezi sinir sistemi ve testisler gibi çeşitli vücut bölümlerine yayılması da olasıdır. [1]


AML gibi löseminin akut tiplerinde, kemik iliği hücreleri olgunlaşmaları gerektiği şekilde olgunlaşmazlar (Şekil1). Bu olgunlaşmamış hücrelere blast hücresi adı verilir. Olgunlaşamayan bu blast hücreleri birikmeye devam ederler. Uygun tedavi uygulanmadığı takdirde AML hızlı bir şekilde hayati risk oluşturacak hale gelebilir.

Şekil 1: Kemik iliği hücrelerinin olgunlaşma adımları

AML’nin Genetik Temeli


AML, kromozomal yer değiştirmeler ve hücre çoğalmasında avantaj sağlayan çoklu gen mutasyonları sonucu oluşmaktadır. [2] Bu anahtar onkojenik olaylar genellikle 2002 yılında Gilliland ve Griffin tarafından sunulan çift vuruş (two-hits) modelike göre sınıflandırılır (Şekil 2). Çift vuruş hipotezine göre, AML en az iki farklı mutasyonun bir arada gerçekleşmesinden kaynaklanmaktadır. Sınıf 1 mutasyonları, çoğalmayı ve hayatta kalmayı olumlu etkileyen mutasyonları içerirken; Sınıf 2 mutasyonları, hücre farklılaşması ve hücre ölümü (apoptoz) süreçlerine etki eden mutasyonlardan oluşmaktadır. Bu iki sınıfa ek olarak, sınıflandırmalara uymayan mutasyonlar da bulunmuştur. Bu yüzden sınıfsız olarak adlandırılsalar da genel olarak epigenetik modifikasyonlara sebep oldukları bilinmektedir. [3]

Şekil 2: AML ile bağlantılı olan mutasyonların sınıflandırılması ve etkileşim modeli [4]


AML hastalarının kemik iliği ile yapılan sitogenetik çalışmalar; lösemiyi tanımlama, hastalığın agresifliğini belirleme ve tedavi yanıtı gibi faktörleri belirlemede önemli rol oynamaktadır. Örneğin 15. ve 17. kromozomlar arasındaki translokasyon, AML2nin bir alt türü olan akut promyelositik lösemi (APL) ile yakından ilişkilidir.


Sıklıkla kullanılan Fransız Amerikan İngiliz (French American British-FAB) sınıflandırması ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflandırması; AML’yi düşük risk, orta risk ve yüksek risk olarak sınıflara ayırmakta ve bunun için çeşitli faktörler kullanmaktadır. Genellikle düşük risk %65’e kadar, orta risk %25’e kadar, yüksek risk ise %10’a kadar hayatta kalma olasılığı olan durumlardır. [5]


Şekil 3: Sitogenetik Risk Faktörleri [6]

Sitogenetik anomalilerin yanı sıra, çeşitli moleküler anomalilerin de AML hastalarının tedavi sürecinde önemli olduğu görülmüştür.


FLT3, AML hastalarında en sık mutasyona uğrayan gendir. Hastaların 1/3’ünde bu genin aktive olduğu görülmüştür. FLT3’ün bir bölgesinin (juxtamembrane domain) duplikasyonu (internal tandem tuplication-ITD) hastaların %25’inde görülürken geri kalan kısmında FLT3’ün aktivasyon döngüsünde mutasyonlar görülmüştür. FLT3-ITD’li hastalar genellikle zayıf prognoza sahip olmakla beraber normal sitogenetiğe sahip bir hastada bu mutasyonun görülmesi o hastayı orta riskliden yüksek riskli hale getirmektedir. [7-11]


NPM1 geni mutasyonu ise daha olumlu sonuçları olan bir mutasyondur. Bu mutasyona sahip olan hastalar kemoterapiye artan bir yanıt ve yükselen hayatta kalma oranı göstermektedir. Fakat bu gendeki mutasyonun FLT3 mutasyonu ile bir arada görülmesi, hayatta kalma oranındaki artışı etkisiz hale getirmektedir. [12]


CEBPA mutasyonları, normal sitogenetiğe sahip hastaların %15’inde görülmüştür ve hayatta kalma süresini uzatmaktadır. IDH1, IDH2 ve DNMT3A gibi diğer moleküler işaretleyicilerin analizi risk ve tedavi yanıtı öngörmek için düşünülmekle beraber bu işaretleyiciler ile hastalık faktörleri arasındaki ilişki henüz tam olarak açıklanamamıştır. [13]


Risk Faktörleri

  • Sigara kullanımı

  • Bazı temizlik ürünleri, boya incelticiler gibi kimyasallara maruz kalma

  • Başka bir kanseri tedavi etme amacıyla kullanılan mechlorethamine, procarbazine, ve chlorambucil gibi kemoterapi ilaçları (özellikle radyasyon tedavisi ile beraber kullanımında)

  • Yüksek dozda radyasyona maruz kalma

  • Bazı kan bozuklukları

  • Doğuştan gelen bazı bozukluklar (ör. Down Sendromu)

  • Erkek olmak

Tanı


Uzun yıllar boyunca AML tanısı kemik iliği ve periferik kan örnekleri üzerinde yapılan patolojik ve sitolojik testlere dayanmaktaydı. Fakat hastalığın moleküler mekanizmalarındaki heterojeniklik hücrelerin morfolojik çeşitliliği ile dışa vurulduğundan dolayı farklı bir tanı sınıflandırılmasına gidilmiştir.


1976 yılında FAB tarafından sunulan sınıflandırma metodu, AML’yi blastların morflojik özellikleri ve histokimyasal boyalarla reaktifliğine göre sekiz alt gruba bölmektedir. Başka bir sınıflandırma yöntemi ise 2008 yılında güncellenmiş bir sınıflandırma yayınlayan DSÖ tarafından sunulmuştur. DSÖ ve FAB’ın yaptığı sınıflandırmalar arasınd bazı önemli farklılıklar bulunmaktadır. Örneğin tanı için gerekli periferik kandaki blast eşik değeri %30’ken %20’ye çekilmiştir. [14]


Semptomlar


AML semptomları genellikle birkaç hafta içerisinde ortaya çıkar ve gitgide daha ciddi bir hal alır. Bu semptomlardan bazıları:

  • Soluk cilt

  • Yorgunluk

  • Nefes almada zorluk

  • Sık sık oluşan enfeksiyonlar

  • Sık ve sebepsiz kanama (burun kanaması, diş eti kanaması vb.)

Daha ağır hastalarda ise AML hayati tehlike arz eden enfeksiyonlara savunmasız bırakabilmekte ve ciddi iç kanamalara sebep olabilmektedir.


Tedavi


AML tedavisindeki ana amaç tam remisyona (complete remission-CR) ulaşmak ve CR’ı korumaktır. CR kemik iliğindeki blastların %5’in altına düşmesi, 1.000’den fazla nötrofil olması ve 100.000’den fazla platelet olması anlamına gelmektedir. CR, tedavinin işe yaradığının ve hayatta kalma şansının arttığının tek belirtisidir. Genel olarak AML tedavisi en az bir kür yoğun indüksiyon kemoterapi, takip eden yoğun konsolidayson terapisi ve idame terapisi gerekmektedir. [15]






Referanslar

1. American Cancer Society. (2018, 21 Ağustos). What Is Acute Myeloid Leukemia (AML)? 11 Mayıs 2020 tarihinde https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/what-is-aml.html

2. Rubnitz, J. E., Gibson, B., & Smith, F. O. (2010). Acute myeloid leukemia. Hematology/oncology clinics of North America, 24(1), 35–63. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2009.11.008

3. Kelly, L. M., & Gilliland, D. G. (2002). Genetics of myeloid leukemias. Annual review of genomics and human genetics, 3, 179–198. https://doi.org/10.1146/annurev.genom.3.032802.115046

4. Lagunas-Rangel, F. A., Chávez-Valencia, V., Gómez-Guijosa, M. Á., & Cortes-Penagos, C. (2017). Acute Myeloid Leukemia-Genetic Alterations and Their Clinical Prognosis. International journal of hematology-oncology and stem cell research, 11(4), 328–339.

5. Bennett, J. M., Catovsky, D., Daniel, M. T., Flandrin, G., Galton, D. A., Gralnick, H. R., & Sultan, C. (1985). Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Annals of internal medicine, 103(4), 620–625.

6. Grimwade D. Walker H. Oliver F. Wheatley K. Harrison C. Harrison G. Rees J. Hann I. Stevens R. Burnett A. Goldstone A. (1998). The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood. 92(7):2322-33

7. Thiede, C., Steudel, C., Mohr, B., Schaich, M., Schäkel, U., Platzbecker, U., Wermke, M., Bornhäuser, M., Ritter, M., Neubauer, A., Ehninger, G., & Illmer, T. (2002). Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood, 99(12), 4326–4335. https://doi.org/10.1182/blood.v99.12.4326

8. Annesley, C. E., & Brown, P. (2014). The Biology and Targeting of FLT3 in Pediatric Leukemia. Frontiers in oncology, 4, 263. https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00263

9. Small D. (2008). Targeting FLT3 for the treatment of leukemia. Seminars in hematology, 45(3 Suppl 2), S17–S21. https://doi.org/10.1053/j.seminhematol.2008.07.007

10. Sudhindra, A., & Smith, C. C. (2014). FLT3 inhibitors in AML: are we there yet?. Current hematologic malignancy reports, 9(2), 174–185. https://doi.org/10.1007/s11899-014-0203-8

11. Blau, O., Berenstein, R., Sindram, A., & Blau, I. W. (2013). Molecular analysis of different FLT3-ITD mutations in acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma, 54(1), 145–152. https://doi.org/10.3109/10428194.2012.704999Döhner, H., Weisdorf, D. J., & Bloomfield, C. D. (2015). Acute Myeloid Kumar C. C. (2011). Genetic abnormalities and challenges in the treatment of acute myeloid leukemia. Genes & cancer, 2(2), 95–107. https://doi.org/10.1177/1947601911408076

12. Fröhling, S., Schlenk, R. F., Stolze, I., Bihlmayr, J., Benner, A., Kreitmeier, S., Tobis, K., Döhner, H., & Döhner, K. (2004). CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 22(4), 624–633. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.06.060

13. en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia#/media/File:Diagram_showing_the_cells_in_which_AML_starts_CRUK_297.svg adresinden alınıp türkçeleştirilmiştir

14. Saultz, J. N., & Garzon, R. (2016). Acute Myeloid Leukemia: A Concise Review. Journal of clinical medicine, 5(3), 33. https://doi.org/10.3390/jcm5030033

15. Leukemia. The New England journal of medicine, 373(12), 1136–1152. https://doi.org/10.1056/NEJMra1406184

129 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi