Alzheimer Benzeri LATE Demans Patolojisi


Cansu Erdem- Ege Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

Geçmişte demans (bunama) ve Alzheimer hastalığının mekanizma ve semptomlar bakımından birbiri yerine kullanılabilecek nörodejeneratif hastalıklar olduğu düşünülmekteydi. Güncel çalışmalar Alzheimer ve benzeri hastalıkların demans gelişimine katkıda bulunduğunu savunuyor. Bir demans formu olan LATE (limbik-predominant yaşa bağımlı TDP-43 ensefalopatisi) demans, ileri yaşlarda ortaya çıkmakta ve Alzheimer hastalığı ile karıştılımaktadır. Oysaki hastalığın beyin patolojisi, Alzheimer hastalığından oldukça farklı seyretmektedir. LATE demansında, TDP-43 proteini majör rol oynamaktadır. Alzheimer içinse yine bazı protenlerin hastalığa yol açtığı hipotezlerle beraber, birden fazla sebebi barındıran hipotezler mevcuttur.


LATE demansında majör neden, TDP-43 proteopatisidir. Proteopati, organizmadaki blirli proteinlerin yapısının bozulması dolayısıyla diğer organ, doku ve hücrelerin fonksiyonlarının bozulması durumudur. Alzheimer hastalığında da bu durumun benzeri gözlenmektedir. Alzheimer hastalığında, beyindeki beta amiloid proteinleri yanlış katlanarak beta amiloid plakları oluşturur. Oluşan bu plaklar beyin bölgelerinde fonksiyon kaybına ve ciddi atrofiye sebebiyet vermektedir. Bu Alzheimer hastalığına sebep olarak gösterilen hipotezlerden biridir.


Görsel.1: Alzheimer hastalığında beyin atrofisi. Sağlıklı (sol) ve Alzheimer'lı (sağ) beyinlerin karşılaştırılması.

Alzheimer hastalığında, beyindeki nöronlar işlevlerini kaybeder ve birbirleri ile olan etkileşimleri zarar görür. Dolayısıyla beyinde normal olan fonksiyonların işleyişi aksar veya ileri aşamalarda tamamen durabilir. Alzheimer gelişim hipotezlerinden biri olan beta-amiloid plak oluşumunda, beta- amiloid peptidleri farklı birçok moleküler dizi şeklinde plak formuna geçebilmektedir. Beta- amiloid peptidleri, kendinden daha büyük olan amiloid prekürsör proteinin parçalanması ile meydana gelir. Bir beta-amiloid formu olan beta-amiloid 42 genellikle toksiktir. Alzheimer hastalığın sahip beyinde bu molekül anormal miktarlarda kümeleşerek bir plak formu oluşturur. Oluşan plak nöron iletişimini engelleyecek şekilde nöron aralarında birikir ve hücre fonksiyonlarını sekteye uğratır.

Görsel.2: Beyinde nöronlar arası konumlanmış beta- amiloid plakları nöron yapılarını bozar.

LATE demansı çoğunlukla 80 yaşın üzerindeki hastalarda gözlenmektedir. Özellikle limbik sistem olmak üzere beyinde TDP-43 proteinin yanlış katlanması sonucu ortaya çıkmaktadır. TDP-43 proteopatisi, Alzheimer hastalığını taklit eden amnestik (hafıza kayıpları yaşatan) bir demans formu ile ilişkilidir. Hastalık, beyin gelişiminde hiyerarşik bir düzen üstelenen 3 bölgde yoğunlaşıyor: amigdala, hipokampüs ve orta frontal girus bölgeleri.Nöro-görüntüleme teknikleri, hastalığın temporal lob, frontal korteks ve diğer beyin bölgelerinde atrofiye (küçülme) neden olduğu yönünde de veriler sunmuştur. TDP-43 proteinin sebep olduğu proteopati, çoğunlukla limbik sistemde konumlanmıştır.


Görsel.3: Beyinde limbik sistem kompartımanları.

LATE'in genel halk sağlığı üzerindeki etkisi, Alzheimer hastalığının nöropatolojik değişiklikleriyle aynı büyüklüktedir; hastalıklar sıklıkla eşlik eder, ancak hangi patolojinin daha şiddetli olduğu bireyler arasında büyük ölçüde değişir. LATE demansı, tek başına Alzheimer'dan daha yavaş bir ilerleme gösterse de iki hastalığın eş zamanlı ortaya çıkması, hastalık seyrini hızlanmasına ve belirtilerin ağırlaşmasına sebebiyet verebilmektedir.


LATE demansına neden olan TDP-43 proteini, 2006 yılında amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) tipik tablosu olan ubikitin inklüzyonlarında fosforile halde keşfedildi. TARDBP geni tarafından kodlanan TDP-43 proteini, DNA, RNA ve diğer proteinlere bağlanabilen ve transkripsiyon, translasyon seviyelerinde gen ekspresyon regülasyonunda çoklu fonksiyonlara hizmet eder. Çoğu insan hücresinde kodlanır ve fizyolojik şartlarda çekirdek içinde non-fosforile biçimde bulunur. Hastalık başladığında fosforile forma geçer ve çekirdek dışına, sitozole transfer olur. TDP-43 proteopatisi, normal nükleer TDP-43'ün immünoreaktivitesini kaybederek anormal biçimde kümeleşmesini kasteder.

Görsel.4: Beyinde TDP-43 proteopatisi.

Günümüzde LATE demansı bütünüyle aydılatılabilmiş değil. Hastalığı önleme, tanı koyma ve tedavisindeki ileri aşamalar için in vitro ve in vivo deneyler de dahil olmak üzere LATE demans odaklı araştırmalara ihtiyaç vardır.Klinik ilerlemenin önündeki engel, LATE demansının tespiti için biyo-sıvı veya nörogörüntüleme biyobelirteçleri gibi tanı araçlarının eksikliğidir. Bu tip hastalık biyobelirteçinin geliştirilmesi, LATE demansının risk faktörlerini, doğal geçmişini ve klinik özelliklerini ve ayrıca klinik çalışmalarda hedefe yönelik tedaviler için nihai hasta alımını daha fazla tanımlamak isteyen gözlemsel çalışmaları artıracaktır.






Kaynakçalar ve ileri okuma

  1. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Erişim Adresi: https://academic.oup.com/brain/article/142/6/1503/5481202

  2. Proteopathy. Erişim Adresi: https://en.wikipedia.org/wiki/Proteopathy

  3. When is Alzheimer’s not Alzheimer’s? Researchers characterize a different form of dementia. Erişim Adresi: https://neurosciencenews.com/dementia-tdp-43-late-12090/

  4. Görsel.1: https://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease#/media/File:Alzheimer's_disease_brain_comparison.jpg

  5. Görsel.2: https://dailyleafdeals.com/cannabis-reduces-toxic-alzheimers-protein/alzheimers-protein/

  6. Görsel.3: https://www.doktorfizik.com/saglikli-yasam/limbik-sistem-nedir-gorevleri/

  7. Görsel.4: https://www.researchgate.net/figure/Pathological-TDP-43-inclusions-in-the-index-and-patient-2-a-inferior-temporal-gyrus_fig1_274727419

114 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi