Alzheimer Hastalığı Ve Genetik
Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi - Kurucu
Alzheimer hastalığı, nöropatolojik olarak yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi ile karakterize edilen nörodejeneratif bir hastalıktır. Bu proteinler bir yanda amiloid plaklar, diğer yanda tau yumaklarıdır. Genel olarak bilişsel işlev bozukluğu ile en yakın ilişki, özellikle sinapsların kaybı olmak üzere nörodejenerasyon için gösterilmiştir. Klinik ve nöropatolojik olarak tanı konulan Alzheimer hastalarında en sık görülen nöropatolojik bulgu karma patolojidir. Böylece yukarıda belirtilen değişikliklere ek olarak serebrovasküler hastalık ve TAR DNA bağlayıcı protein 43 (TDP-43) ve sinüklein gibi diğer proteinlerin birikmesi gibi patolojiler veya Lewy cisimcikleri gibi anormal yapılar ortaya çıkar. Birlikte var olan birkaç patolojinin ortaya çıkışı, kaçınılmaz olarak yaşlanmayla bağlantılı görünmektedir[1].
Alzheimer hastalığı, yaşlılarda bunamanın en sık görülen nedenidir ve önemli bir halk sağlığı sorunudur. Yoğun araştırma çabalarına rağmen, mevcut tedaviler yalnızca marjinal semptomatik faydalara sahiptir ve etkili hastalık tedavisi veya önleyici müdahaleleri yoktur. Alzheimer hastalığı güçlü bir genetik bileşene sahiptir. Alzheimer hastalığı ile ilgili pek çok araştırma genetik nedenleri ve risk faktörlerini belirlemeye odaklanmıştır. Genetik faktörlerin, Alzheimer hastalığı riskinin yaklaşık %70’ini oluşturduğu tahmin edilmektedir. Amiloid öncü proteini (APP), presenilin 1 (PSEN1) ve presenilin 2'yi (PSEN2) kodlayan genlerdeki mutasyonlar erken başlangıçlı otozomal dominant Alzheimer hastalığından sorumludur. Bu genlerdeki mutasyonlar Alzheimer vakalarının yaklaşık %1'ini oluştursa da, bunların tanımlanması Alzheimer hastalığının moleküler mekanizmalarını anlamak için çok önemlidir. Daha yaygın olan karmaşık geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için, apolipoprotein E'yi (APOE) kodlayan genin ɛ-4 aleli, önemli bir genetik risk faktörü olarak kabul edilmiştir. Daha yakın zamanlarda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi gelişmiş genomik yöntemlerin kullanımıyla birkaç potansiyel hastalık riski geni tanımlanmıştır. Bu çalışmalar Alzheimer hastalığına yol açan patofizyolojik mekanizmaların aydınlatılmasını, daha doğru teşhis testlerinin ve yeni hastalık tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sağlayacaktır[2, 3].
Alzheimer hastalığı çevresel ve genetik bileşenleri olan karmaşık bir hastalıktır. Alzheimer hastalığının erken başlangıçlı ve daha sık görülen geç başlangıçlı olmak üzere iki ana türü vardır. Erken başlangıçlı Alzheimer hastalığının genetiği, hastalığa yol açan üç farklı gendeki varyantlarla büyük ölçüde anlaşılmaktadır. Buna karşılık, APOE de dahil olmak üzere geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilişkili birkaç yaygın alel, ilişkilendirme çalışmaları kullanılarak tanımlanmış olsa da geç başlangıçlı Alzheimer hastalığının genetiği tam olarak anlaşılamamıştır. Alzheimer hastalığı ile ilgili araştırmalar üç genden herhangi birindeki mutasyonlar, otozomal dominant erken başlangıçlı Alzheimer hastalığına neden olabildiğini bildirmiştir. Bu genler kromozom 21 üzerindeki amiloid öncü protein (APP) geni, kromozom 14 üzerindeki presenilin-1 (PS-1) geni ve 1. kromozom üzerindeki presenilin-2 (PS-2) geni. Tüm bu lokuslardaki patojenik mutasyonlar, APP'nin mismetabolizmasına neden olur ve böylece daha fazla peptit A beta 42 üretilir. Bu peptit, Alzheimer hastalarının beyinlerindeki plaklarda birikir. Tüm bunlar, hastalık süreci için baskın hipoteze yol açmıştır: A beta 42 peptidinin aşırı üretiminin veya temizlenememesinin her zaman hastalığın merkezinde olduğunu öne süren 'amiloid kaskadı hipotezi'. Apoliprotein E lokusundaki genetik değişkenlik, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığının önemli bir belirleyicisidir. Apoliprotein E'nin Alzheimer hastalığının patogenezinde yer aldığı mekanizma henüz bilinmemektedir. Alzheimer hastalığına etki eden başka genetik faktörlerin olması muhtemeldir[4-6].
Alzheimer hastalığı, yaşlılarda nörodejenerasyonun önde gelen nedenidir ve klinik olarak bellek işlevini etkileyen, yavaş ilerleyen bilişsel gerileme ile karakterize edilir. Bilişsel gerileme günlük yaşam aktivitelerinde zorluklara yol açmaktadır. Biyobelirteç çalışmaları, Alzheimer hastalığının altında yatan patolojinin, klinik semptomlardan 20 yıl önce başladığını göstermektedir. Bu nedenle hastalığın sorunlarını daha erken bir zamanda ele almak için belirli hedeflerin ve klinik öncesi aşamaların tanımlanmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Genetik çalışmalar, nörodejeneratif hastalıkların etiyolojisine ilişkin fikir edinmek için oldukça önemlidir ve bireysel hastalık riskinin erken tanımlanmasında önemli bir rol oynayabilir. Böyle heterojen bir hastalığın erken teşhisi ve daha iyi izlenmesi için in vivo biyobelirteçler özellikle yararı olacaktır. Altta yatan patolojinin, Alzheimer hastalığının ilk klinik semptomlarının ortaya çıkmasından 20 yıl öncesine kadar başladığı bilindiğinden, bu hastalığın teşhis ve potansiyel tedavisinin erken ve daha iyi bir şekilde sınıflandırılmasını sağlamak için kullanılabilir[1].
Sonuç olarak Alzheimer hastalığı, en yaygın bunama türüdür ve büyük bir küresel sağlık sorununa neden olmuştur. Alzheimer hastalığının etiyolojisini anlamak, bu hastalığın tanı ve tedavisi için faydalı olabilir. Genetik, Alzheimer hastalığının patogenezinde hayati bir rol oynamaktadır. Bağlantı analizi, aday genlerin incelenmesi, genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) ve yeni nesil dizileme (NGS) teknolojisi gibi genetik alanındaki araştırma yöntemleri Alzheimer hastalığında genetik bilgiyi haritalamamıza yardımcı olmaktadır. Bu araştırmalar aynı zamanda Alzheimer hastalığının hedefe yönelik müdahalesi için de faydalıdır.
Referanslar
König, T., & Stögmann, E. (2021). Genetics of Alzheimer's disease. Genetik der Alzheimer-Demenz. Wiener medizinische Wochenschrift (1946), 171(11-12), 249–256. https://doi.org/10.1007/s10354-021-00819-9
Alonso Vilatela, M. E., López-López, M., & Yescas-Gómez, P. (2012). Genetics of Alzheimer's disease. Archives of medical research, 43(8), 622–631. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2012.10.017
Chouraki, V., & Seshadri, S. (2014). Genetics of Alzheimer's disease. Advances in genetics, 87, 245–294. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800149-3.00005-6
Hutton, M., Pérez-Tur, J., & Hardy, J. (1998). Genetics of Alzheimer's disease. Essays in biochemistry, 33, 117–131. https://doi.org/10.1042/bse0330117
Ridge, P. G., Ebbert, M. T., & Kauwe, J. S. (2013). Genetics of Alzheimer's disease. BioMed research international, 2013, 254954. https://doi.org/10.1155/2013/254954
Shao, W., Peng, D., & Wang, X. (2017). Genetics of Alzheimer's disease: From pathogenesis to clinical usage. Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia, 45, 1–8. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2017.06.074