Alzheimer Hastalığının Nöroinflamasyon ve Bağırsak Mikrobiyotası ile İlişkisi
Tuğba Cici- Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Kurucusu
Alzheimer hastalığı, dünya çapında 45 milyon insanı etkileyen en yaygın demans türü olmaya devam etmektedir. Alzheimer hastalığının patogenezi, klinik semptomların saptanabilir hale gelmesinden yaklaşık 15-20 yıl önce başlamaktadır. Bu zaman çerçevesi içinde hastanın beyninde sinaptik ve mitokondriyal değişikliklere, damar hasarı, kronik nöroinflamasyon, bilişsel işlev bozuklukları ve nöronal hücre ölümü dahil çoklu sistem hasarları oluşmaktadır.[1]
Alzheimer hastalığı kompleks bir hastalıktır ve hastalığın oluşumunda çok sayıda faktör rol oynamaktadır. Alzheimer hastalığı beyinde çok sayıda sistemi etkileyebilmektedir. Beyin inflamasyonu genel olarak mikroglia ve astrosit aktivasyonunda artışla karakterizedir. Beyin inflamasyonu yaşla birlikte artmaktadır ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde rol oynamaktadır. Glial aktivasyon proinflamatuar sitokinlerin ve reaktif oksijen türlerinin sürekli üretimine neden olarak kronik bir inflamatuar sürece yol açmaktadır. Astrositler, merkezi sinir sistemindeki en sık bulunan glial hücrelerdir ve nöroinflamasyonda rol oynamaktadırlar. Astrositler serbest doymuş yağ asitleri, patojenler, lipopolisakkarit ve oksidatif stres dahil olmak üzere birçok faktör tarafından aktive edilebilmektedir.[1,2]
Son birkaç yılda Alzheimer hastalığının patogenezinde nöroinflamasyonun kritik rolü hakkında çok sayıda kanıt elde edilmiştir. Fizyolojik koşullarda glial hücreler beyin gelişimi, nöronal aktivite ve hayatta kalmanın düzenlenmesinde belirleyicidir. Mikroglia, ekzojen patojenlere veya endojen tehlikelere karşı korumaktadır. Bakteriyel ve viral enfeksiyonlara ya da beyin hasarına yanıt olarak mikroglia hızla aktive olur ve patojenleri fagosite eder.[1]
Nöroinflamasyon, Alzheimer hastalığı ve diğer kronik nörodejeneratif bozukluklarda görülmektedir. Nöroinflamatuvar süreçler, mikroglia'nın aşırı aktive olduğu ve proinflamatuar sitokinlerin üretiminin artmasıyla sonuçlanan Alzheimer hastalığının önemli bir özelliğidir. Ayrıca, antiinflamatuvar sistemdeki eksiklikler de nöroinflamasyona neden olabilmektedir. Genetik polimorfizmlerin analizi için ileri yöntemler geliştirilmiştir. Bu yöntemler nöroinflamatuvar faktörler ve Alzheimer hastalığı riski arasındaki ilişkiyi desteklemiştir. Bunun nedeni ise inflamasyonla ilişkili genlerdeki bir dizi polimorfizmin Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğunun bildirilmesidir. Alzheimer hastalığında çok sayıda inflamatuvar mediatörler ve nörotoksik bileşikler üreterek hastalığın patolojisini şiddetlendirmektedir. Mikroglia, patolojik maddelere saldırmaktadır. Sitokinler, glial hücrelerden salgılanan akut faz proteinleridir. İnflamatuar reaksiyonları kuvvetlendirebilirler ya da baskılayabilmektedirler. Sitokinler kategorisinde birkaç interlökin (IL) ve çeşitli faktörler (TNF-α, TGF-β) bulunmaktadır. İnterlökinler nöronlar, mikroglia ve astrositler arasındaki karmaşık hücreler arası etkileşimlerin dışında Alzheimer hastalığının nöropatolojisinin inflamatuvar süreçler için gerekli olan hücre içi sinyal transdüksiyon olaylarında rol oynamaktadır. Tümör nekroz faktörü (TNF), interlökin 1β (IL-1β), interlökin 6 (IL-6) ve interferon γ (IFN-γ) gibi artmış proinflamatuar sitokin düzeylerinin Alzheimer hastalarının beyinlerinde amiloid beta fagositozunu durdurabileceği görülmüştür. Son araştırmalar, mikroglianın terapötik potansiyele sahip olabilecek bir proinflamatuar durumdan ziyade bir antiinflamatuar olarak uyarılabileceğini bildirmektedir. Proinflamatuar sitokinler arasında IL-1, IL-6 ve TNF bulunurken antiinflamatuar sitokinler IL-4 ve IL-10'u içermektedir.[3-5]
Bağırsak mikrobiyotası, gastrointestinal ekosistemde bulunan ve sadece bağırsak bozukluklarını değil, aynı zamanda Alzheimer hastalığı gibi merkezi sinir sistemi bozukluklarını da etkileyen karmaşık bir mikroorganizma türü topluluğundan oluşmaktadır. Demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığı, amiloid beta peptidlerinin serebral birikimi ile ilişkili nörodejeneratif bir bozukluktur. Bağırsak-beyin ekseni tam olarak anlaşılmayan fakat sinir, bağışıklık, endokrin ve metabolik yolakları içeren çift yönlü bir iletişim sistemidir. Merkezi sinir sistemi ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki çift yönlü iletişim, insan sağlığında çok önemli bir rol oynamaktadır. Artan sayıda araştırma, bağırsak mikrobiyotası bozukluğunun hastaların beyinlerini ve davranışlarını etkileyebileceğini göstermektedir. Bağırsak mikrobiyotası tarafından salgılanan çeşitli metabolitler, nörodejeneratif hastalık teşhisi konmuş hastaların bilişsel yeteneklerini etkileyebilmektedir. Mikrobiyota disbiyozunun neden olduğu bağırsak ve kan-beyin bariyerinin artan geçirgenliği, Alzheimer hastalığının patogenezine ve diğer nörodejeneratif bozukluklara, özellikle de yaşlanmayla ilişkili olanları etkilemektedir. Bunlara ek olarak, bağırsak mikrobiyotasında yer alan bakteriler sinyal yollarının modülasyonuna ve Alzheimer hastalığının patogeneziyle ilişkili proinflamatuar sitokinlerin üretimine katkıda bulunabilmektedir. Bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin bozulması Alzheimer hastalığı dışında obezite, tip 2 diabetes mellitus gibi hastalıklarla da ilişkili bulunmuştur.[6, 7]
Bağırsak mikrobiyotası özellikle son yıllarda, beyin ve davranış üzerine yapılan çalışmaların odak noktası haline gelmiştir. Bağırsak mikrobiyotasındaki değişimler, periferik ve merkezi sinir sistemlerini modüle edebilmekte, dolayısı ile de beyin fonksiyonunun değişmesine neden olmaktadır. İnsanlarda yapılan çalışmalar, mikrobiyotayı yararlı bakteriler veya probiyotiklerle düzenlemenin beyin fonksiyonunda değişikliklere ve ayrıca ruh halini de değiştirebileceğini göstermektedir.[8]
Bağırsak mikrobiyotası, nörolojik disfonksiyonla yakından ilişkilidir ve proinflamatuar sitokinlerin salgılanması yoluyla nöroinflamasyonda önemli bir rol oynamaktadır. Mikrobiyotanın homeostatik durumunda meydana değişiklikler, bakterilerin ve endotoksinlerin epitelyal bariyer boyunca translokasyonunu artırabilen ve proinflamatuar sitokinlerin üretimi ile ilişkili bir immünolojik tepkiyi indükleyen artan bağırsak geçirgenliğine yol açmaktadır. Hem enterik nöronların hem de glial hücrelerin aktivasyonu çeşitli nörolojik bozukluklara neden olabilmektedir. Bu nedenle de bağırsak ve beyin arasındaki ilişki oldukça önemlidir.[9]
Sonuç olarak, nöroinflamasyon Alzheimer hastalığında önemli bir rol oynamaktadır ve bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin bozulması Alzheimer hastalığı ile ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin yeniden sağlanması oldukça önemlidir. Kurkumin, piperin ve diğer polifenoller Alzheimer hastalığı için terapötik ve önleyici ajanlar olarak bildirilmiştir.[2] Bunların dışında kişinin bağırsak mikrobiyotası analizlerine göre uygun probiyotik mikroorganizmaları uygun dozda kullanması önemlidir. Her probiyotik mikroorganizmanın tedavi edici özelliği farklıdır. Dolayısıyla da kişiye özel probiyotik kullanılması önerilmektedir.
Referanslar
Cerovic, M., Forloni, G., & Balducci, C. (2019). Neuroinflammation and the Gut Microbiota: Possible Alternative Therapeutic Targets to Counteract Alzheimer's Disease?. Frontiers in aging neuroscience, 11, 284.
Sawikr, Y., Yarla, N. S., Peluso, I., Kamal, M. A., Aliev, G., & Bishayee, A. (2017). Neuroinflammation in Alzheimer's Disease: The Preventive and Therapeutic Potential of Polyphenolic Nutraceuticals. Advances in protein chemistry and structural biology, 108, 33–57.
McGeer, E. G., & McGeer, P. L. (2010). Neuroinflammation in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a field in its infancy. Journal of Alzheimer's disease : JAD, 19(1), 355–361.
Su, F., Bai, F., & Zhang, Z. (2016). Inflammatory Cytokines and Alzheimer's Disease: A Review from the Perspective of Genetic Polymorphisms. Neuroscience bulletin, 32(5), 469–480.
Stamouli, E. C., & Politis, A. M. (2016). Psychiatrike = Psychiatriki, 27(4), 264–275.
Jiang C, Li G, Huang P, Liu Z, Zhao B. The Gut Microbiota and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2017;58(1):1-15.
Giau, V. V., Wu, S. Y., Jamerlan, A., An, S., Kim, S. Y., & Hulme, J. (2018). Gut Microbiota and Their Neuroinflammatory Implications in Alzheimer's Disease. Nutrients, 10(11), 1765.
De Palma, G., Collins, S. M., & Bercik, P. (2014). The microbiota-gut-brain axis in functional gastrointestinal disorders. Gut microbes, 5(3), 419–429.
Tilvis, R. S., Kähönen-Väre, M. H., Jolkkonen, J., Valvanne, J., Pitkala, K. H., & Strandberg, T. E. (2004). Predictors of cognitive decline and mortality of aged people over a 10-year period. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 59(3), 268–274.