Anti-amiloid terapisi lenfatik sisteme ihtiyaç duyar mı?
Cem Hazır - Mezun, Yüksek Lisans
Anti-amiloid immünoterapi yöntemi neden bazı insanlarda plakları diğerlerinden daha hızlı temizler? Nature'da yayımlanan bir çalışmada araştırmacılar meningeal lenfatik sistem sağlığının bu etki üzerinde önemli bir faktör olabileceğini gösterdi. Meningeal lenfatik sistem, beynin dış bölgesini kaplayan, parankimal dokudan sıvı ve çözünen maddelerin tahliyesine yardımcı olan küçük damarlardan oluşmaktadır [1]. Kipnis ve arkadaşları, bir fare amiloidoz modelinde bu damarlardan bazılarını yok ettiğinde anti-amiloid antikorlarının beyinde çok daha az plak temizlediğini ortaya çıkardı. Lenfatik damarların büyümesi teşvik edildiğinde ise, tam tersi bir biçimde, antikorların plakları daha iyi bir şekilde temizleyebildiği gözlendi [2].
Beyin yüzeyindeki lenf damarlarının durumu farelerin damar sistemini ve bağışıklık sistemlerini de etkiledi. Damar ablasyonunun ardından kan damarlarında bulunan endotel hücreler vasküler onarım genlerini yüksek seviyede ifade ederken, mikrogliaların hastalıkla ilişkili mikroglia (DAM- Disease associated microglia) durumuna geçiş yaptığı gözlemlendi. Araştırmacılar, bu mikroglial profilin Alzheimer hastalarından ölüm sonrası elde edilen beyin bölgelerinde aktive olmuş mikroglia profili ile oldukça benzer olduğunu buldu.
Beyin lenfatik sistemi, ilk olarak araştımacıların 2015 yılında meningeal damarları tanımlamasıyla ortaya çıkartıldı [3]. Tanımlanan bu küçük damarlar tıpkı kan damarlarına benzemektedir, fakat beynin dış bölgesinde bulunan dura materde bulunur ve kan yerine beyinden boşaltılan beyin omurilik sıvısını taşır. Yapılan çalışmalarda fare beynindeki drenaj etkinliğinin yaşla birlikte azaldığı gösterilmişti. Bu durumun beyin için kötü olduğu, genç farelerdeki hasarlı lenfatik damarların hafızayı zayıflattığı ve fare amiloidoz modelinde plak oluşumunu şiddetlendirmesiyle kanıtlandı [4].
Şekil 1. Lenfatik sistem [5].
Araştırmacılar bu çalışmada, lenfatik sistemin anti-amiloid antikorlarının etkinliğini nasıl etkileyebileceğini araştırdı. Çalışmada ışıkla aktive olan toksin verteporfin genç farelerin beyin omurilik sıvısına enjekte edildi ve ardından ışıkla aktifleştirilerek lenfatik damarların zarar görmesi sağlandı. Çalışmanın devamında lenfatik damarları zarar gören fareler ve kontrol fareler sekiz hafta boyunca aducanumab (FDA tarafından Alzheimer tedavisinde kullanılması için onaylanan ilk monoklonal antikor) ve lecanemab ile tedavi edildi. Sonuçlar bozulmamış lenfatik damarlara sahip kontrol farelerde hasarlı lenfatik damarlara sahip olan farelere göre daha fazla plak temizlendiğini gösterdi. Ayrıca, hasarlı lenfatik damarlara sahip fareler kontrol farelere göre yüzde elli oranında daha fazla pro-inflamatuar yanıt gösteren aktive edilmiş mikroglia hücresine sahipti.
Genç farelerde lenfatik damarların vasküler endotelyal büyüme faktörü C ile güçlendirilerek daha fazla lenfatik damar gelişimine yol açması [6], lecanemab'ın bu hayvanlarda yaklaşık iki kat daha fazla plak temizlemesi ile sonuçlandı. Bu bulguların insanlarda geçerli olup olmadığını anlamak için araştırmacılar farelerdeki gen ifade verilerini Alzheimer ile ilişkili genlerin ifade profilleri ile karşılaştırdı. Fare lenfatik endotel hücrelerinin hastalığa neden olan risk genlerini kortikal mikroglia hücrelerine göre daha yüksek seviyede ifade ettiği gözlemlendi (ifade edilen gen seti APOE, SORL1, ve ABCA1 gibi güçlü risk genlerini kapsıyordu). Bu bulgular lenfatik sistemin hastalığın ilerlemesinde önemli bir rolünün olabileceği hipotezini destekledi.
Lenfatik sistem sağlığı antikorların ne kadar iyi etki göstereceğini belirleyebilirse, bu sistem hastaları en iyi yanıt verecek olanlara göre ayırmak için bir genetik imza tanımlamaya yardımcı olabilir.
Referanslar:
1. Da Mesquita, S., Louveau, A., Vaccari, A., Smirnov, I., Cornelison, R. C., Kingsmore, … Kipnis, J. (2018). Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer's disease. Nature, 560(7717), 185–191. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0368-8
2. Da Mesquita, S., Papadopoulos, Z., Dykstra, T., Brase, L., Farias, F. G., Wall, M., …, Kipnis, J. (2021). Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy. Nature, 593(7858), 255–260. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03489-0
3. Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T. J., Eccles, J. D., Rouhani, S. J., Peske, J. D., ..., Kipnis, J. (2015). Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature, 523(7560), 337–341. https://doi.org/10.1038/nature14432
4. Da Mesquita, S., Louveau, A., Vaccari, A., Smirnov, I., Cornelison, R. C., Kingsmore, K. M.,,,…, Kipnis, J. (2018). Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer's disease. Nature, 560(7717), 185–191. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0368-8
5.http://sciencemission.com/site/index.php?page=news&type=view&id=healthscience%2Fmeningeal-lymphatics
6. Joukov, V., Pajusola, K., Kaipainen, A., Chilov, D., Lahtinen, I., Kukk, E.,..., Alitalo, K. (1996). A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. The EMBO journal, 15(2), 290–298.