Anti-Tümör Terapötik Ajan: Retinoik Asitler
Ceyda Sönmez - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi
Retinoik asit (RA) ve çeşitli izoformları, büyüme-gelişme için gerekli olan A vitamininin metabolizması sonucu oluşan metabolitlerden (ara ürün) biridir. Hayvansal gıda kaynaklarından, örneğin yumurta ve karaciğer, ya da havuç ve ıspanak gibi bitkilerden emilen A vitamini vitamininin işlevlerine aracılık eder. Görme, hücre çoğalması, hücre farklılaşması, apoptoz, bağışıklık fonksiyonu, nöral fonksiyon ve embriyonik gelişimde önemli rol oynar.[1] Bununla birlikte retinoidler sentezlenemez ve sadece A vitamininden dönüştürülür. Ne yazık ki, A vitamini eksikliği gelişmekte olan ülkelerde en ciddi halk sağlığı endişelerinden biri olarak kabul edilmektedir. Normal fizyolojik koşullar altında, RA ve diğer doğal olarak oluşan retinoidlerin konsantrasyonu sıkı metabolik kontrol altındadır. RA fizyolojik plazma konsantrasyonu yaklaşık 5.0 nM'dir.[2] 25 yaşındaki bir erkek için A vitamini diyet referans alımı önerilen günlük miktar 900 mikrogram/gündür.İnsan vücudunda β-karotenin A vitaminine dönüştürülme oranı 21:1 olarak bildirilmiştir.[3] Retinoid formundaki çok fazla A vitamini zararlı veya ölümcül olabilir. A vitamini zehirlenmesinden kaynaklanan ilk belgelenmiş ölüm, Ocak 1913'te Antarktika seferinde gıda malzemelerini kaybeden ve kızak köpeklerini yemeye başlayan İsviçreli bir bilim insanının ölümüdür. Bazı hayvanların karaciğeri, özellikle de kutupsal ortamlara uyarlanmış olanlar, genellikle insanlar için toksik olabilecek miktarda A vitamini içerdiğinden dolayı Xavier Mertz köpeklerin karaciğerlerini yiyerek ölümcül miktarda A vitamini tüketmiştir.
Yapılan çalışmalarda, bazı tümör hücrelerinde A vitamini metabolizmasında düzensizlik gözlenmiştir. Tümör hücrelerindeki A vitamini metabolizmasındaki düzensizlik çoğunlukla retinoik asitler ile ilişkilendirilmiştir.[4]
Retinoik asitler özellikle embriyonik gelişime katkı sağlar. Tüm yüksek canlılarda erken embriyonik gelişim sırasında embriyonun anterior/posterior (ön/arka) ekseni boyunca pozisyon belirlemesine yardımcı olur ve bunu Hox genleri aracılığıyla gerçekleştirir.[5] Ayrıca hücre proliferasyonu, hücre farklılaşması ve apoptoz mekanizmalarında da önemli rol oynar. Ek olarak, görsel pigment efektlerinin kaydedilmesinden sorumludur.[5] Retinoik asitlerin bir dizi kanser hücresinde anti-kanser aktivitesi gösterdiği gözlenmiştir.[4,5] Laboratuvarda yapılan sentetik formu akne gibi durumlarda cildi tedavi etmek amacıyla veya farklı kanser türlerinin önlenmesi ve tedavisinde kullanılır.
Retinoik asitler potansiyel kanser tedavileri olarak tanımlanmış olup anti-kanser kemoterapi ilacı olarak kabul edilir. Apoptoz ve kanser hücrelerinin farklılaşması gibi anti-kanser etkileri olduğu bilinmektedir. Yapılan bir çalışmada retinoik asitlerin akciğer kanseri hücre hatlarında proliferasyonu (çoğalma) inhibe ettiği ve apoptozu indüklediği tespit edilmiştir.[7]
RA reseptörleri, hücre farklılaşmasında görev alan gen kümelerinin transkripsiyonuna aracılık eder. Bu nedenle RA seviyelerinin kontrolü bir dizi protein tarafından korunur. Aynı zamanda kanser hücrelerinin RA yanıtı ek faktörler tarafından modüle edilir. DiSepio ve meslektaşları RA reseptör yanıtlayıcı olarak da adlandırılan tazaroten kaynaklı Gen (TIG3) proteinini karakterize ettikleri bir çalışma yürütmüştür. TIG3, potansiyel bir tümör baskılayıcı olarak tanımlandığından, çalışmanın sonucunda TIG3 proteini retinoik asitin akciğer kanserindeki antitümör etkisinde aracı olabileceği saptanmıştır.[8]
Retinoik asitlerin kanser tedavisinde etkin olarak kullanılmasının önünü açan en önemli araştırma lösemi hastalarında yüksek oranda tam iyileşmeye neden olabileceğini göstermiştir.[9] Son zamanlarda farklılaşma terapisi ile birlikte löseminin retinoik asidi ile tedavisinde büyük bir ilerleme kaydedilmiştir. Fakat önemli nokta tek başına bir ajan olarak etkinlik gösterebildiği gibi diğer ilaçlarla kombine edildiğinde terapinin çok daha başarılı hale gelmiş olmasıdır. Farklılaşma terapisine direnç gelişimi yaygın ve hızlı olarak gözlemlense de kemoterapi ile birleştirildiğinde, etkinliğini artırarak hastanın hayatta kalmasını dramatik bir şekilde arttırılabilir.[9,10]
Yassı hücreli karsinomlar başka bir deyişle yassı hücreli cilt kanserleri retinoik asitler için başka bir ideal terapötik hedeftir. Çünkü bu kanserler büyümesi ve farklılaşması retinoidler tarafından modüle edilen epitel dokularından kaynaklanır.[9] Daha fazla veri, retinoidlerin bronş, baş ve boyun lezyonlarının kötü huylu tümörlere ilerlemesini önlemek için in vivo olarak başarıyla kullanıldığını göstermektedir.[9] Ayrıca yassı hücre karsinomu tedavisinde başarılı olunduğu gözlenmiştir.[10] Bu gibi çeşitli çalışmalar retinoidlerin kanser tedavisinde önemli rolünü desteklemektedir.
Retinoik asitler üzerinde yoğun araştırmalar devam etmektedir. RA ile ilgili araştırmalara lösemi, kaposi sarkomu, baş ve boyun yassı hücreli karsinom, yumurtalık karsinomu, mesane kanseri ve nöroblastom gibi çeşitli tümör hastalıklarının tedavisi için anti-tümör terapötik ajanlar giderek daha fazla dahil edilmektedir. Ayrıca birkaç sistemde endotel hasarı ve vasküler bozukluklara karşı çalışmalara da dahil edildiği gösterilmiştir. Retinoidlerin çeşitli deneysel verilerinin deri, solunum yolu, mide ve meme bezi ile ilişkili epitel tümörleri gibi bir dizi farklı tümör tipinin gelişimini engellediği gösterilmiştir. Bu alandaki çalışmalar kanserde özellikle kemoterapi tedavisinin başarısını büyük ölçüde artırabilecek nitelikte olduğu öngörülmektedir.
Referanslar
Tang, X. H., and L. J. Gudas. 2011. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer. Annual Review of Pathology 6:345–64.
Napoli JL, Posch KP, Fiorella PD, Boerman MH. Physiological occurrence,biosynthesis and metabolism of retinoic acid: evidence for roles of cellular retinol-binding protein (CRBP) and cellular retinoic acid-binding protein (CRABP) in the pathway of retinoic acid homeostasis. Biomed Pharmacother 1991; 45: 131–143.
Sommer A. Vitamin A Deficiency and Clinical Disease: An Historical Overview. J Nutr 2008; 138: 1835–1839.
Huang, M. E., and Y. C. Ye. 1988. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 72(2):567–72
Duester, G. (2008). Retinoic Acid Synthesis and Signaling during Early Organogenesis. Cell, 134(6), 921–931. doi: 10.1016/j.cell.2008.09.002
Şekil 1: Aralık 2020 tarihinde https://www.researchgate.net/publication/332858704_Retinoic_Acid_Metabolism_Developmental_Functions_and_Evolution adresinden erişildi.
Lokshin A, Zhang H, Mayotte J, Lokshin M, Levitt ML. Early effects of retinoic acid on proliferation, differentiation and apoptosis in nonsmall cell lung cancer cell lines. Anticancer Res 1999; 19: 5251–4.
DiSepio D, Ghosn C, Eckert RL, Deucher A, Robinson N, Duvic M, Chandraratna RA, Nagpal S. Identification and characterization of a retinoid-induced class II tumor suppressor/growth regulatory gene. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 1998; 95: 14811–14815.
Siddikuzzaman, Guruvayoorappan, C., & Berlin Grace, V. M. (2010). All Trans Retinoic Acid and Cancer. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 33(2), 241–249. doi:10.3109/08923973.2010.521507
Ni, X., Hu, G., & Cai, X. (2019). The success and the challenge of all-trans retinoic acid in the treatment of cancer. Critical reviews in food science and nutrition, 59(sup1), S71–S80. https://doi.org/10.1080/10408398.2018.1509201