Antibiyotiklerin Mekanizması ve Antibiyotik Direnci
Elif Şenkuş - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Edebiyat Fakültesi, Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
Antibiyotikler bakterilerin çoğalmasını engelleyen ya da tamamen öldüren mikrobiyal kökenli ilaçlardır.[1] Antibiyotik direnci, bakterinin yüksek derişimlerde antibiyotiğe maruz kaldığında da büyüyebilme özelliği kazanması şeklinde tanımlanır.[1]
Antibiyotikler etkisini gösterdiği hedefe göre dört gruba ayrılabilir.[1]
Hücre Duvarı Biyosentezinin Engelleyenler
Hücre duvarı, prokaryotları bulunduğu ortamdan korur ve osmoliz olmasını engelleyen bir görev üstlenir. Bakterilerin hücre duvarında peptidoglikan bulunmaktadır ve hücre duvarına sertlik verir. Peptidoglikan ayrıca hücrenin şeklini belirlemesinden de sorumludur. Hücre duvarının sentezlenmesi, sitoplazmada muramyl pentapeptit sentezlenmesi ve daha sonra taşıyıcı bir proteinle hücre zarının dışına taşınması gibi birçok adım gerektirir. Transglikozilaz ve transpeptidaz enzimlerinin çapraz bağ oluşturmasıyla birlikte hücre dışına peptidoglikan sentezi tamamlanmış olur. Penisilin, Sefalosporin gibi beta-laktam sınıfından olan antibiyotikler, transpeptidaz enzimine bağlanarak transpeptidasyonu engellerler. Hücre duvarı sentezini engelleyen diğer antibiyotiklere Glikopeptidler, Fosfomisin örnek verilebilir.[1]
Protein Biyosentezini Engelleyenler
Protein sentezinden sorumlu bakteri ribozomları 50S ve 30s olarak iki alt birimden oluşurlar. Büyük olan 50S alt birim, proteinler ile 23S ve 5S büyüklüklerindeki iki rRNA molekülünden oluşur. Ribozomun 30S küçük alt birimi ise proteinlerden ve 16S rRNA’dan oluşmaktadır. mRNA’nın okunarak peptit zinciri sentezlendiği aşama olan translasyon, mRNA’nın ribozomun 30S alt birimine bağlanması ile başlar. Makrolitlerin bir çeşidi olan eritromisin antibiyotiği, 23S rRNA’ya bağlanarak ribozomal tünelin girişini engelleyip peptit zincirinin uzamasını durdurur. Tetrasiklin antibiyotiği, 30S alt biriminin A bölgesi olarak adlandırılan bölgenin yakın bir kısmına bağlanıp tRNA’nın ilerlemesini engeller ve böylece ilk peptit bağının oluşumu bloke edilir. Bir başka antibiyotik örneği olarak Kloramfenikol ve Linkozamid verilebilir.[1]
1.DNA Replikasyonunu Engelleyenler
Topoizomeraz enzimleri hücre için hayati öneme sahiptir. Topoizomeraz IV enzimi, DNA replikasyonunda görevlidir. Ayrıca rekombinasyon ve transkripsiyonda da yer alırlar. Kinolon antibiyotiği replikasyon çatalını bloke eder. Rifampin ise RNA polimeraz inhibitörü olarak işlev görerek DNA'dan mRNA sentezini engeller.[1]
2. Diğer Hedefler
Folik asit, nükleik asit sentezi için gerekli öncü bir asittir. Trimetoprim-Sulfametoksazol antibiyotiği folik asit metabolizma yolunu bloke eder. Polimiksin ise hücre zarının geçirgenliğini arttırır.[1]
Antibiyotikler bakterileri öldürmek için çoğunlukla diğer mikroorganizmalar tarafından üretilirler. Fakat tamamen sentetik olarak da üretilebilirler.[2] Antibiyotikler, şu ana kadar geliştirilen ilaçlar arasından en güçlü olan ilaçlardandır. Antibiyotik direnci son yıllarda evrensel bir sağlık problemi haline gelmektedir. Antibiyotik dirençli bakterilerden kaynaklanan enfeksiyonlardan ölen insanların sayısı gittikçe artmaktadır. Antibiyotikler enfeksiyonları tedavi etmede doğrudan büyük bir etki eder. Avrupa’da her yıl 25.000 insan antibiyotik dirençli bakteriyel enfeksiyonlar yüzünden ölmektedir. Amerika’da her yıl 2 milyon insan antibiyotik dirençli bakteriler tarafından enfekte edilmektedir. Amerika’daki bu enfeksiyonların yılda 23.000 insanın ölümüne neden olduğu belirtilmiştir.[3]
Antibiyotik direnci doğal antibiyotik direnç ve kazanılmış (edinsel) antibiyotik direnç olarak ikiye ayrılmaktadır. Bakteriler doğal olarak antibiyotiklere dirençli olabildikleri gibi genlerdeki mutasyonlarla ya da yatay gen transferiyle edinsel dirençli hale gelebilirler.[3]
3. Doğal Antibiyotik Direnç
Bakterinin bir antibiyotiğe doğal olarak dirençli olması bakterinin doğasında var olan yapısal ve işlevsel nitelikleri nedeniyle o antibiyotiğe karşı dirençli olması anlamına gelir. Bunu bir örnekle daha anlaşılır kılmak gerekirse, bir antibiyotik çeşidi olan lipopeptit daptomisin gram-pozitif bakterilerde etkili olup gram-negatif bakterilerde etkili olmamaktadır. Bu gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin hücre zarlarının yapısındaki farklılıktan kaynaklanmaktadır. Gram-negatif bakteriler, gram-pozitif bakterilerden farklı olarak bir dış zara sahiptirler. Gram-pozitif bakterilerde bu dış zar bulunmaz. Gram-negatif bakteriler gram-pozitiflere göre hücre zarlarında daha düşük oranda anyonik fosfolipide sahiptirler. Bu durum daptomisin antibiyotiğinin Ca2+ aracılığıyla hücre zarından girişinin etkisini azaltır. Gram negatif bakterilerin dış zarından bu antibiyotiğin geçememesinden dolayı gram-negatif bakteriler daptomisine karşı doğal dirence sahip olmuş olurlar.[3]
4. Kazanılmış (Edinsel) Antibiyotik Direnç
Normalde bakterinin kendisinde bulunan direnç genleri bakteriden gelecek nesillere kalıtım yoluyla aktarılır. Buna dikey gen aktarımı da denilebilir. Kazanılmış antibiyotik direnç, bakterinin çeşitli mutasyonlarla ya da bakteriye ait olan direnç genleri olarak adlandırılan genlerin yatay aktarımıyla antibiyotiğe adapte olmasıdır.[1,3]
Yatay gen aktarımı 3 şekilde gerçekleşebilir: Konjugasyon, transdüksiyon ve transformasyon.[5]
Konjugasyon, gen transferinin en aktif yollarından biridir. Örneğin konjügasyon, Enterobacteriaceae ailesindeki çeşitli direnç genlerinin aktarımının yayılmasından sorumludur. Plazmid bakterilerde, bakterinin kromozomundan ayrı bulunan ve çeşitli genleri içeren konjugasyonla aktarılabilen kalıtsal element olarak adlandırılır. Konjugasyonun gerçekleşebilmesi için iki hücrenin birbiriyle bağlantı kurması gerekir. Bakteriler sahip oldukları pilluslarla bu teması sağlayabilirler. Plazmid transpozon ve integron gibi yapılar taşıyor olabilir. Plazmidin bir bakteriden diğer bakteriye aktarılabilmesi için bakterilerin sitoplazmalarını birleştiren iki hücre arası bir köprü oluşur ve çeşitli direnç genlerini taşıyan plamid bu köprü ile diğer bakteriye aktarılır.[5]
Transdüksiyonda DNA, bakteriyofaj aracılığı ile bakteriye aktarılır. Bakteriyofajlar protein kılıflarının içinde genetik materyali olan DNA’yı taşıyan ve bakterileri enfekte eden virüsler olarak adlandırılır. Virüs, DNA’sını hücrenin içine enjekte eder ve enjekte edilmiş yeni DNA, bakterinin kromozomal DNA’sı ile birleşebilir ve rekombine olmuş olur.[5]
Transformasyon ise bakterinin içine dışarıdan bir DNA parçasının girmesiyle birlikte, bakterinin genetik materyali ile çevresel kaynaklı gelen DNA’nın birleşmesi sonucu gerçekleşir.[5]
Referanslar
1. Schaechter, M. (2009) Desk Encyclopedia of Microbiology. 22.12.2020 tarihinde https://books.google.com.tr/books?hl=tr&lr=&id=vO0oU4z36DIC&oi=fnd&pg=PA53&dq=Antibiotic+Resistance+CW+Stratton&ots=pxuBPIUbd5&sig=31QDQP3L8DziMlP0VzavospNhW8&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false adresinden erişildi.
2. Aslam, B., Arshad, M. I., Khurshid M., Muzammil S., Rsool, M. H., Nisar, M. A., Alvi, R. F., Aslam, M. A., Quamar, M. U., Salamat, M. K. F., Baloch, Z. (2018) Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis Infection and Drug Resistance, 11, 1645–1658. doi: 10.2147/IDR.S173867
3. Blair, J. M. A., Webber, M. A., Baylay, A. J., Ogbolu, D. O., Piddock, L. J. V. (2015) Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nature Reviews Microbiology, 42-51 DOI: 10.1038/nrmicro3380
4. Blair, J. M. A., Webber, M. A., Baylay, A. J., Ogbolu, D. O., Piddock, L. J. V. (2015) Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nature Reviews Microbiology, 42-51 DOI: 10.1038/nrmicro3380 esinlenilmiştir.
5. Lopez, J. M., Cabrero-Martinez, O. A., Ibáñez-Cervantes, G., Hernández-Cortez, C., Pelcastre-Rodríguez, L. I., Gonzalez-Avila, L. U., Castro-Escarpulli, G. (2019). Horizontal Gene Transfer and Its Association with Antibiotic Resistance in the Genus Aeromonas spp. Microorganisms 7(9), 363 Doi: 10.3390/microorganisms7090363
6. Schaechter, M. (2009) Desk Encyclopedia of Microbiology. 22.12.2020 tarihinde https://books.google.com.tr/books?hl=tr&lr=&id=vO0oU4z36DIC&oi=fnd&pg=PA53&dq=Antibiotic+Resistance+CW+Stratton&ots=pxuBPIUbd5&sig=31QDQP3L8DziMlP0VzavospNhW8&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false adresinden erişildi.