ApoE, Bağışıklık Sistemi ve Alzheimer İlişkisi


Cem HAZIR - Yüksek Lisans

Alzheimer hastalığına sahip olan insanların beyinlerde bulunan nöron hücreleri dejenere olarak ölmekte ve ortaya çıkan dejenerasyon kademeli bilişsel hasara neden olmaktadır[1]. Beyinde bulunan her nöron hücresi hastalıktan eşit seviyede etkilenmemekte, beyin bölgesinde yer alan bazı nöronlar gruplarının diğer hücre gruplarından daha fazla etkilendiği bilinmektedir[2]. Nature dergisinde yayımlanan bir çalışmada, araştırmacılar belirli nöron gruplarının diğer hücre gruplarına göre neden daha duyarlı olduklarının bazı ipuçlarını açıklamayı başardılar. Yüksek seviyede apolipoprotien E (apoE)'ye sahip olan nöronların dejenerasyona daha duyarlı olduklarını ve bu duyarlılığın apoE'nin nöronlardaki bağışıklık cevabını sağlayan molekülleri düzenlemesinden/aktive etmesinden kaynaklandığı ortaya çıkartıldı [3]. (ApoE, Alzheimer hastalığına neden olduğu bilinen risk genlerinden (apoE4) biri olarak tanımlanmaktadır).


Araştırmacılar, sağlıklı ve Alzheimer'a sahip olan farelerin beyin dokusunu incelemek için son yıllarda sıklıkla ön plana çıkan tek hücreli RNA dizileme yaklaşımını kullandılar. Sağlıklı beyin dokusundan ve değişken seviyedeki Alzheimer'a sahip olan dokuların da halka açık verilerini analiz eden araştırmacılar analiz sonuçlarında, farelerde ve insanlardaki nöron hücrelerinin apoE ifadesi bakımından aynı alt tip hücreler içinde bile büyük farklılıklar gösterdiğini ortaya çıkardı. Dahası, apoE ifadesinin miktarı, nöronlar arasında önemli ölçüde değişen bağışıklık yanıtı genlerinin ifadesiyle de bağlantılıydı. İlerleyen çalışmalarda apoE ve bağışıklık yanıtı genleri arasındaki ilişkiyi inceleyen araştırmacılar, hem fare hem de insan nöronlarında apoE'nin yüksek ifadesinin majör histokompatibilite kompleksi I (MHC-I) sınıfı genlerini etkinleştirdiğini ortaya çıkardı. MHC-I beyin gelişimi sırasında sinaps fazlalığını (nöronlar arası bağlantıları) ortadan kaldırmaya yarayan bir yolağın parçasıdır ve bağışıklık sistemini hasarlı nöronlara ve sinapslara karşı uyarabilmektedir [4]. Çalışmanın başyazarı: "Bu bulgular, apoE'nin MHC-I'i kontrol ederek hangi nöronun bağışıklık sistemi tarafından tanınması ve temizlenmesi gerektiğini belirlemeye yardımcı olabileceğine dair ilk ipucuydu." şeklinde açıklıyor.


Beyin dokusunda yüksek seviyelerdeki apoE ve MHC-I ifadesinin nöronlarda meydana gelen nörodejenerasyonla doğrudan ilişkisi olduğunu gösteren araştırmacılar, bu ilişkiyi Alzheimer'lı fare modellerinde ve insan beyin dokusundaki farklı nörodejenerasyon aşamalarında gözlemleyebildiler. Çalışma ayrıca, apoE tarafından indüklenen MHC-I ifadesi ile Alzheimer hastalığının ayırt edici özelliklerinden biri olan tau proteininin nöronlarda birikmesi arasında nedensel bir bağlantı olduğunu da ortaya çıkardı[3].

Şekil 1: Yüksek seviyede ifade edilen apoE bazı nöronlarda MHC-I aktivasyonunu ve tau birikimini tetikler. NFT: neurofibrillary tangle (hiperfosforile tau) [3].


"Normalde apoE'nin hasarlı nöronları ortadan kaldırabilmek için 'beni ye' sinyalleri ürettiğini ve bu nedenle MHC-I ifadesini etkinleştirdiğini düşünüyoruz. Sonuçta hasarlı nöronların orada olmasını istemezsiniz çünkü sorunlara neden olabilirler." diyen araştırmacılar, Alzheimer hastalığında hasarlı nöronları temizlemek için gerekli olan bu sürecin çok sayıda nöronda dış etkenler tarafından aşırı aktif hale gelebileceğini, bu durumun ilerleyici nöron kaybına neden olabileceğini düşünüyor. Başka bir deyişle yaşlanan beyin, bazı nöronlardaki apoE seviyesini fazlasıyla artıran stres faktörleriyle karşılaşabiliyor. Araştırmacılar aynı zamanda Alzheimer hastalığı ile ilişkili olan apoE formu apoE4'ün ifade edildiği nöronların stres faktörlerine özellikle duyarlı olduklarını da göstermeyi başardı. apoE'nin aşırı ifadesi, MHC-I sınıf genlerinin ifadesini tetikleyerek nöronları yok edilmeleri için işaretliyor, fakat daha düşük apoE ifadesine sahip olan nöronlar zarar görmüyor. Bu süreç, Alzheimer hastalığında belirli bir nöron tipinde ifade edilen apoE seviyesi tarafından yönetilen seçici nörodejenerasyon mekanizması ile açıklanmakta[3].


Yapılacak ileriki çalışmalar, apoE ve MHC-I sınıfının Alzheimer hastalığında hangi nöronların öleceğini, hangilerinin ise hayatta kalacağını belirlediği mekanizmayı detaylı olarak açıklığa kavuşturacak, Alzheimer hastalığında ve potansiyel olarak diğer nörodejeneratif hastalıklardaki bu yıkıcı süreci durdurabilecek tedaviler için potansiyel hedefleri ortaya çıkaracaktır.





Referanslar

1. Kumar, A., Sidhu, J., Goyal, A., Tsao, J. W. (2020). Alzheimer Disease. In StatPearls. StatPearls Publishing.

2. Weller, J., & Budson, A. (2018). Current understanding of Alzheimer's disease diagnosis and treatment. F1000Research, 7, F1000 Faculty Rev-1161.

3. Zalocusky, K. A., Najm, R., Taubes, A. L., Hao, Y., Yoon, S. Y., Koutsodendris, N., ..., Huang, Y. (2021). Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer's disease. Nature neuroscience, 10.1038/s41593-021-00851-3.

4. Lee, H., Brott, B. K., Kirkby, L. A., Adelson, J. D., Cheng, S., Feller, M. B., Datwani, A., & Shatz, C. J. (2014). Synapse elimination and learning rules co-regulated by MHC class I H2-Db. Nature, 509(7499), 195–200. https://doi.org/10.1038/nature13154.



52 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör