Apoptoz
Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi, Kurucu
Programlanmış hücre ölümü veya apoptoz, genellikle farklı morfolojik özellikler ve enerjiye bağlı biyokimyasal mekanizmalar ile karakterize edilmektedir. Apoptoz; normal hücre döngüsü, bağışıklık sisteminin düzgün gelişimi ve işleyişi, hormona bağlı atrofi, embriyonik gelişim ve kimyasal kaynaklı hücre ölümü dahil olmak üzere çeşitli süreçlerin hayati bir bileşeni olarak kabul edilir. Uygunsuz apoptoz (ya çok az ya da çok fazla); nörodejeneratif hastalıklar, iskemik hasar, otoimmün bozukluklar ve birçok kanser türü dahil olmak üzere çok sayıda hastalıkta önemli bir rol oynamaktadır[1]. Ap
optozla ilgili araştırmalar, apoptotik sinyalleşmede yer alan moleküler mekanizmaları da açıklığa kavuşturdu ve bu yollardaki değişikliklerin insan hastalıklarına yol açtığını gösterdi. Hem azalmış hem de artmış apoptoz patolojiye neden olabilmektedir[2].
Hücre ölümü, mitozu dengeleyerek doku homeostazına katkıda bulunmaktadır. Patoloji, hücre ölümünün hem artmasından hem de azalmasından kaynaklanabilmektedir. 1960'larda hücre ölümünün ilk tanımından bu yana, bir dizi farklı ölüm mekanizması tanımlanmış ve hem morfolojik hem de biyokimyasal kriterlere göre sınıflandırılmıştır[2].
Kaspaza bağımlı apoptoz,bir proteaz ailesinin aktivasyonuna yol açan yolların aktivasyonu ile karakterize edilmektedir. Kaspazlar, hücresel bileşenlerin sızması ve iltihaplanmanın indüklenmesi olmadan hücrenin düzenli bir şekilde bozulmasına neden olmaktadır. Apoptoz, bir dizi iyi tanımlanmış morfolojik olayla sonuçlanan spesifik yolların aktivasyonunu ile gerçekleşir. Ölmekte olan hücre başlangıçta nükleer ve sitoplazmik yoğunlaşma gösterir, ardından apoptotik cisimler olarak bilinen hücresel bileşenleri içeren zarla çevrili küçük parçacıkların salınmasıyla sonuçlanan plazma zarının kabarması gelmektedir. Bunlar, komşu hücreler veya profesyonel fagositler tarafından hızlı bir şekilde tanımlanır ve genellikle enflamasyona neden olmadan atılır. Apoptoz, daha sonra bu ölüm biçimine özgü biyokimyasal ve morfolojik değişikliklerle sonuçlanan bir dizi substratı parçalayacak olan kaspazların aktivasyonuna bağlıdır. Tüm kaspazlar, işlevlerini yerine getirmek için aktivasyona ihtiyaç duyan inaktif zimojenler olarak sentezlenir[2].
İki ana moleküler yol kaspaz aktivasyonuna ve dolayısıyla dışsal ve içsel yol olarak adlandırılan apoptoza yol açmaktadır. Ekstrinsik yolda ligandın spesifik reseptörlere bağlanması üzerine DISC kompleksi oluşturulur ve kaspaz 8 aktive edilir. İntrinsik yolda sitokrom c'nin mitokondriden salınması, apoptozom oluşumu ve kaspaz 9'un aktivasyonu ile sonuçlanır. Kaspaz 8 ve 9 daha sonra kaspaz 3 gibi downsteam kaspazlarını aktive ederek hücre ölümüyle sonuçlanır. İki yol, yalnızca BH3 proteini BID'nin bölünmesi yoluyla bağlanır[2].
Ekstrinsik (dışsal) apoptoz, TNF/NGF ailesine ait ölüm reseptörleri olarak bilinen spesifik trans-membran reseptörlerine ligandların bağlanmasıyla sonuçlanan hücre dışı sinyaller tarafından indüklenen bir ölüm biçimini belirtmektedir. Tüm ölüm reseptörleri benzer bir şekilde işlev görmektedir: ligand bağlanması üzerine birkaç reseptör molekülü bir araya getirilir ve kaspaz kaskadının aktivasyonuna yol açan Ölüm Başlatma Sinyal Kompleksi (DISC) olarak bilinen büyük bir çoklu protein kompleksinin birleştirilmesine izin veren konformasyonel değişikliklere uğrar. Bu ölüm biçiminin bir prototipi olarak kullanılabilen FAS/CD95 sinyal kompleksinde, ligand bağlanması üzerine FAS, ölüm domaini (DD) olarak bilinen oldukça korunmuş 80 amino asitlik bir alan aracılığıyla bir adaptör molekülü alır: Fas-ilişkili proteinle DD (FADD). FADD, kaspaz 8'de aktivasyonuna yol açan homolog bir alana bağlanan Death Effector Domain (DED) olarak bilinen başka bir korunmuş protein etkileşim alanı içerir. Aktif kaspaz 8, ek kaspaz 8 moleküllerinin yanı sıra kaspaz 3 gibi downstream kaspazları aktive etmektedir[2].
İçsel yol; DNA hasarı, oksidatif stres ve diğerleri başka bir dizi stres koşuluna yanıt olarak aktive edilmektedir. Her durumda, bu çoklu stres biçimleri mitokondri üzerinde birleşir ve mitokondriyal dış zar geçirgenliğini (MOMP) belirlemektedir. Bu da kaspaz aktivasyonu için mitokondriyal zar potansiyelinin dağılmasına ve dolayısıyla ATP üretiminin durmasının yanı sıra bir dizi proteinin salınmasına neden olur. Bcl-2 ailesi proteinleri, bu tip apoptozun temel düzenleyicileridir[2].
Yukarıda da açıklandığı gibi apoptoz, çok hücreli organizmalarda oldukça kontrollü bir fizyolojik süreçtir. Apoptozun moleküler mekanizması üzerine yapılan araştırmalar, apoptozdaki anormalliklerin birçok hastalığa yol açtığını ortaya koymuştur. Hatalı apoptoz; otoimmün hastalıklar, nörodejeneratif hastalıklar, bakteriyel ve viral hastalıklar, kalp hastalıkları ve kanser dahil olmak üzere birçok hastalık türü ile ilişkilidir. Bu nedenle de apoptoz düzenlemesinde yer alan faktörler, hastalıkları iyileştirmede önemli bir teşhis ve tedavi potansiyeline sahiptir. Apoptoz, hücre ölümünün travmatik bir versiyonu olan nekrozdan farklıdır. Apoptoz, organizmanın daha büyük yararı için belirli hücreleri feda etmek amacıyla verdiği rasyonel bir karardır. Çok hücreli organizmalarda rutin olarak yürütülen normal bir fizyolojik süreçtir. Apoptoz ile ilgili hala pek çok muamma olsa da, apoptozun çok hücreli organizmalara koordineli bir şekilde avantajlar sağladığı be bu sayede organizmaların homeostazını koruduğu bildirilmiştir. Apoptozdan yararlanan bir dizi ilacın hastalıklara karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır[3].
Otoimmün hastalıklar doğrudan düzensiz apoptoz ve apoptotik hücrelerin bozulmuş klirensi ile ilişkilidir. Apoptotik hücrelerin hızlı bir şekilde temizlenmesi, immünolojik toleransı indüklemek ve inflamatuar yanıtları önlemek için çok önemlidir. Fizyolojik koşullar altında, normal dokularda serbest apoptotik hücreler nadir bulunmaktadır. Bununla birlikte ölmekte olan hücrelerin fagositler tarafından verimsiz bir şekilde ortadam kaldırılması veya artan apoptoz oranı, proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını indükleyen serbest apoptotik hücrelerin sekonder nekrozuna yol açabilir. Ölmekte olan hücrelerden salınan otoantijenler, otoantikorları ve dolayısıyla otoimmüniteyi oluşturan T hücresinin aktivasyonuna ve B hücrelerinin ekspresyonuna neden olmaktadır. Birçok otoimmün hastalık, sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit hastalığı gibi apoptotik hücrelerin bozulmuş klirensinin sonucudur. Bağışıklık hücrelerinin hatalı apoptozu, multipl skleroz ve otoimmün lenfoproliferatif sendromlar gibi otoimmün hastalıklara da neden olabilir. Hatalı Fas/FasL apoptotik yolu, lenfositlerin normal apoptozisine müdahale ederek lenfosit fazlalığına yol açar ve bu da otoimmüniteye yol açmaktadır[3].
Somatik hücrelerimiz mitozla doğmakta ve neredeyse tamamı hücresel intiharın fizyolojik bir süreci olan apoptozla ölmaktadir. Kanserler, hücre proliferasyonunda bir artış veya hücre ölümünde bir azalma ile bu denge bozulduğunda ortaya çıkmaktadır. Kanser tedavisinin amacı, normal hücrelere çok fazla zarar vermeden kanser hücrelerinin ölümüne yol açmaktır. Apoptoz mekanizmaları hakkında edinilen bilgiler, bazı kanserlerin nasıl ortaya çıktığı ve ilerlediği konusundaki anlayışı geliştirmiştir. Apoptotik mekanizmalar hakkındaki bilgilerden yararlanmak için tasarlanan yeni tedaviler, kanser hücrelerinin apoptozunu teşvik etmek ve normal hücrelerin eşzamanlı ölümünü sınırlamak için geliştirilme aşamasındadır[4].
Apoptoz, embriyonik gelişim ve yetişkinlik sırasında canlı organizmalardan istenmeyen hücrelerin ortadan kaldırıldığı normal bir fizyolojik hücre ölüm sürecidir. Apoptotik hücreler, nükleer DNA'nın parçalanması ve apoptotik cisimlerin oluşumu ile karakterize edilmektedir. Apoptozun düzenlenmesi zordur ancak kusurlu düzenleme çeşitli hastalıkların etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Ölüm genleri, ölüm sinyalleri, yüzey reseptörleri ve sinyal yolları dahil olmak üzere apoptozun moleküler mekanizmasını anlamak, hücre sağkalımını/ölümünü düzenlemek için stratejiler geliştirmede yeni bilgiler sağlayacaktır[5].
Sonuç olarak apoptoz mekanizmasındaki disregülasyonun kanser, nörodejeneratif hastalıklar, otoimmün hastalıklar da dahil olmak üzere çok sayıda hastalıkla ilişkilendirildiği çalışmalarda bildirilmektedir. Bir hücrenin yaşamını veya ölümünü modüle etme yeteneği, önemli terapötik potansiyel oluşturmaktadır. Bu nedenle araştırmalar, hücre döngüsü mekanizmasının ve hücre döngüsü durmasını ve apoptozu kontrol eden sinyal yollarının aydınlatılmasına ve analizine odaklanmaya devam etmektedir. Bu amaçla, apoptoz araştırma alanı büyük bir hızla ilerlemeye devam etmektedir. Anahtar apoptotik proteinlerin çoğu tanımlanmış olmasına rağmen, bu proteinlerin moleküler etki veya inaktive mekanizmaları aydınlatılmayı beklemektedir.
Referanslar
Elmore S. (2007). Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicologic pathology, 35(4), 495–516.
Favaloro, B., Allocati, N., Graziano, V., Di Ilio, C., & De Laurenzi, V. (2012). Role of apoptosis in disease. Aging, 4(5), 330–349. https://doi.org/10.18632/aging.100459
Xu, X., Lai, Y., & Hua, Z. C. (2019). Apoptosis and apoptotic body: disease message and therapeutic target potentials. Bioscience reports, 39(1), BSR20180992. https://doi.org/10.1042/BSR20180992
Gerl, R., & Vaux, D. L. (2005). Apoptosis in the development and treatment of cancer. Carcinogenesis, 26(2), 263–270. https://doi.org/10.1093/carcin/bgh283
Bright, J., & Khar, A. (1994). Apoptosis: programmed cell death in health and disease. Bioscience reports, 14(2), 67–81.