Apoptoz ve Hastalıklar
Tuğba Cici - Kurucu, Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi
Apoptoz, embriyonik ve yetişkin gelişimi sırasında canlı organizmalardan istenmeyen hücrelerin elimine edilmesini sağlayan normal bir fizyolojik hücre ölümü türüdür. Hücre ölümünün travmatik bir versiyonu olan nekrozdan farklı olarak apoptoz, organizmanın yararı için belirli hücreleri yok etmek üzere verilen rasyonel ve aktif bir karardır. Çok hücreli organizmalarda rutin olarak yürütülen normal bir fizyolojik süreçtir. Apoptotik hücreler, nükleer DNA'nın parçalanması ve apoptotik cisimlerin oluşumu ile karakterize edilmektedir. Hedef hücreye özgü yüzey reseptörleri ile etkileşime giren ve hücre ölümünü programlamak için sinyali ikinci haberciler tarafından ileten çok sayıda apoptoz indükleyicisi ve inhibitörü mevcuttur. Apoptozun düzenlenmesi oldukça karmaşıktır. Ölüm genleri, ölüm sinyalleri, yüzey reseptörleri ve sinyal yolları dahil apoptozun moleküler mekanizmasını anlamak etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesine olanak sağlayacaktır. Apoptotik hücre ölümünün moleküler fonksiyonları ve bunların sağlık ve hastalıktaki önemi hakkındaki mekanizmalarının anlaşılması oldukça önemlidir[1, 2 ].
Apoptoz; hasarlı veya istenmeyen hücreleri ortadan kaldıran fizyolojik bir mekanizma olup, çok hücreli organizmalarda homeostazın sürdürülmesi için önemli bir yoldur. Ölüm reseptörlerini içeren dışsal yol veya hücre içi hasar tarafından başlatılan ve kaspazları daha fazla aktive etmek için mitokondri ve ondan sitokrom c'nin salınmasını içeren içsel yol aracılığı ile çeşitli sinyaller yoluyla başlatılabilir[3].
Apoptoz; neoplastik, nörodejeneratif veya kardiyovasküler hastalıklar dahil olmak üzere birçok insan hastalığının patogenezi önemli bir rol oynamaktadır. Apoptoz, çeşitli faktörler tarafından aktive edilebilen oldukça programlanmış bir hücre ölümüdür. Mitokondri, apoptotik süreçte kilit bir rol oynar; dış mitokondriyal zarın geçirgenliğinde meydana gelen hasarlar, hücre ölümüne yol açan bir dizi olayı harekete geçirmektedir. Apoptozun sinyal yolunun aktivasyonu, mitokondriyal zarlar arası boşluktan sitokrom c ve diğer proapoptotik faktörlerin salınmasını sağlamaktadır. Sitozolde, sitokrom c proapoptotik etkisini gösterir. Apoptoz proteaz aktivasyon faktörüne (APAf-1) bağlanır ve 'apoptozom' olarak belirtilen bir kompleks oluşturur. Pro-kaspaz 9'un kompleks kaynaklı aktivasyonu, hücrelerde apoptozun yürütülmesine yol açan bir enzimatik reaksiyon kaskadı başlatır[4].
Fizyolojik bir bakış açısından apoptoz, merkezi sinir gelişiminde anahtar bir rol oynamaktadır. Yetişkin beyninde ise nörodejeneratif hastalıklar ve akut yaralanma (yani felç) dahil olmak üzere bir dizi hastalığın patogenezinde rol oynar[5].
Alzheimer hastalığı, yaşlılarda demansın en yaygın nedenidir ve bilişsel işlevde ilerleyici bir düşüş ile karakterizedir. Amiloid-β protein birikiminin Alzheimer hastalığının temel patolojik özelliği olduğu bildirilmiştir. Alzheimer hastalığı ayrıca senil plakların, nörofibriler yumakların ve büyük nöron kaybının varlığı ile bağlantılı olarak biliş ve hafızanın ilerleyici bozulması ile karakterize en yaygın insan nörodejeneratif bozukluğudur. Apoptoza bağlı büyük nöron ölümünün, nörodejeneratif hastalıklardan muzdarip hastaların beyinlerinde yaygın bir özellik olduğu ve Alzheimer hastalığındaki nöronlarda ve glial hücrelerde apoptotik hücre ölümünün bulunduğu artık genel olarak kabul edilmektedir. Sonuç olarak, nöronal apoptoz, Alzheimer hastalığının patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır[5-7].
Patojenik mikroorganizmalar, bir kez bir konakçıya girdikten sonra, mümkün olduğunca uzun süre imhadan kaçınır. Birkaç patojen, ökaryotik konakçı hücrelerde apoptozu tetikleyebilir veya inhibe edebililmekte ve böylece bağışıklık sisteminden kaçabilimektedir. Öte yandan konak, kendisini patojenlerden korumak için apoptozu kullanabilir. Bu nedenle apoptoz, patojenin hücre tipine ve enfeksiyonun yoğunluğuna bağlı olarak hücresel konakçı-patojen etkileşimlerinde temel bir role sahiptir[5].
Otoimmün hastalıkların ortak bir özelliği, kendi antijenlerine karşı toleransın değişmesi ve otoantikorların oluşmasıdır. İmmün homeostazın ve immün toleransın sürdürülmesi apoptoza güçlü bir şekilde bağlıdır, ayrıca ölmekte olan hücrelerin kusurlu klirensi otoantijenlerin kalıcılığına neden olmaktadır. Bu nedenle otoimmün hastalıklar hem otoreaktif hücrelerin kusurlu klirensinden hem de otoantijenlerin gecikmiş eliminasyonundan kaynaklanabilmektedir. Ayrıca viral enfeksiyonların, gama ışınımının veya diğer stres yaratan koşulların bir sonucu olarak artan apoptoz, hastalığın başlamasına katkıda bulunabilir. Çok sayıda kanıt, bağışıklık hücrelerinin kusurlu apoptozunun otoimmün hastalığa yol açtığı fikrini desteklemektedir[5].
Sonuç olarak çok hücreli organizmalarda homeostaz, hücre proliferasyonu ve hücre ölümü arasındaki denge ile sağlanmaktadır. Hücre çoğalmasının kontrolü hakkında çok şey bilinmesine rağmen, hücre ölümünün kontrolü hakkında daha az şey bilinmektedir. Fizyolojik hücre ölümü esas olarak, apoptoz adı verilen evrimsel olarak korunmuş bir hücre intiharı yoluyla gerçekleşmektedir. Bir hücrenin apoptoza girme kararı, çok çeşitli düzenleyici uyaranlardan etkilenebilmektedir. Son kanıtlar, hücre sağkalımındaki değişikliklerin kanser, viral enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar ve nörodejeneratif bozukluklar dahil olmak üzere çok sayıda insan hastalığının patogenezine katkıda bulunduğunu göstermektedir[8]. Apoptoz, kaspaz aktivasyonunun merkezi bir rol oynadığı spesifik morfolojik ve biyokimyasal özelliklerle karakterize, dikkatle düzenlenmiş enerjiye bağlı bir süreç olarak kabul edilmektedir. Apoptotik yolaklarda aktive veya inaktive olan anahtar apoptotik proteinlerin birçoğu tanımlanmış olmasına rağmen, bu proteinlerin moleküler etki veya aktivasyon mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır[9]. Apoptozun mekanik mekanizmasını anlamanın önemi hayatidir çünkü programlanmış hücre ölümü, çeşitli fizyolojik ve patolojik uyaranlar tarafından başlatılan hem sağlığın hem de hastalığın bir bileşenidir. Apoptozun çeşitli hastalık patofizyolojisinde yaygın olarak yer alması, birçok farklı kontrol noktasında terapötik müdahaleye olanak sağlayacaktır.
Referanslar:
Xu, X., Lai, Y., & Hua, Z. C. (2019). Apoptosis and apoptotic body: disease message and therapeutic target potentials. Bioscience reports, 39(1), BSR20180992. https://doi.org/10.1042/BSR20180992
Bright, J., & Khar, A. (1994). Apoptosis: programmed cell death in health and disease. Bioscience reports, 14(2), 67–81. https://doi.org/10.1007/BF01210302
Singh N. (2007). Apoptosis in health and disease and modulation of apoptosis for therapy: An overview. Indian journal of clinical biochemistry: IJCB, 22(2), 6–16. https://doi.org/10.1007/BF02913307
Caroppi, P., Sinibaldi, F., Fiorucci, L., & Santucci, R. (2009). Apoptosis and human diseases: mitochondrion damage and lethal role of released cytochrome C as proapoptotic protein. Current medicinal chemistry, 16(31), 4058–4065. https://doi.org/10.2174/092986709789378206
Favaloro, B., Allocati, N., Graziano, V., Di Ilio, C., & De Laurenzi, V. (2012). Role of apoptosis in disease. Aging, 4(5), 330–349. https://doi.org/10.18632/aging.100459
Li, Y., Wang, R., Li, Q., Wang, Y. J., & Guo, J. (2021). Gut Microbiota and Alzheimer's Disease: Pathophysiology and Therapeutic Perspectives. Journal of Alzheimer's disease : JAD, 83(3), 963–976. https://doi.org/10.3233/JAD-210381
Shimohama S. (2000). Apoptosis in Alzheimer's disease--an update. Apoptosis : an international journal on programmed cell death, 5(1), 9–16. https://doi.org/10.1023/a:1009625323388
Thompson C. B. (1995). Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science (New York, N.Y.), 267(5203), 1456–1462. https://doi.org/10.1126/science.7878464
Elmore S. (2007). Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicologic pathology, 35(4), 495–516. https://doi.org/10.1080/01926230701320337