Apoptoz Ve Kanser
Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi, Kurucu
Apoptoz, fizyolojik ve patolojik koşullarda ortaya çıkan düzenli ve koordineli bir hücresel süreçtir. Apoptozun altında yatan mekanizmanın anlaşılması, birçok hastalığın patogenezinde çok önemli bir rol oynadığı için oldukça önemlidir. Bazı hastalıklarda sorun, dejeneratif hastalıklarda olduğu gibi çok fazla apoptozdan kaynaklanırken; bazı hastalıklarda da sorun çok az apoptoz gerçekleşmesidir. Kanser, kötü huylu hücrelerle sonuçlanan çok az apoptozun meydana geldiği hastalıklardan biridir. Apoptoz mekanizması karmaşıktır ve birçok yolak içerir. Apoptoz, sorunun kaynağı olmasının yanında birçok tedavi stratejisinin de önemli bir hedefidir ve kanser tedavisinde de önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, kanserde apoptozu hedeflemenin mümkün olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, apoptozu artırmak için tasarlanmış yeni ilaçların veya tedavi stratejilerinin kullanımıyla ilgili pek çok rahatsız edici soru ortaya çıkıyor ve bunların insanlarda güvenle kullanılabilmesi için kritik testlerden geçilmesi gerekiyor. Son yıllarda temel kanser araştırmaları, kanser biyolojisi ve kanser genetiği anlayışımızda dikkate değer ilerlemeler sağlanmıştır. Bu ilerlemelerin en önemlilerinden biri, apoptoz ve onu kontrol eden genlerin malignant fenotip üzerinde derin bir etkiye sahip olduğunun fark edilmesidir. Örneğin bazı onkojenik mutasyonların apoptozu bozarak tümörün başlamasına, ilerlemesine veya metastazına yol açtığı artık bilinmektedir. Yoğun araştırmalar, apoptozun altında yatan mekanizmaları ortaya çıkarmaya devam etmektedir ve önümüzdeki yıllarda bu bilginin terapötik fayda için apoptozu kullanmak için yeni stratejiler üreteceği öngörülmektedir[1, 2].
Apoptoz veya programlanmış hücre ölümü, endonükleaz aktivasyonu, kromatin yoğunlaşması, hücresel büzülme ve parçalanmayı içeren ayırt edici biyokimyasal ve morfolojik özelliklerle karakterize edilen bir hücre ölümü şeklidir. Araştırmacılar bc1-2, c-myc ve p53 dahil olmak üzere bir dizi apoptozu düzenleyici gen keşfetmiştir. Son deneysel kanıtlar apoptozun, tümör büyümesinin düzenlenmesi, radyoterapi ve kemoterapi dahil olmak üzere çeşitli kanser tedavi yönteminde tümör yanıtının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Apoptoz, sitotoksik tedavilerden saatler sonra hızla gelişir ve doza bağımlıdır. Apoptotik yanıt, radyasyon ve kemoterapinin antitümör etkinliği ile ilişkilidir. Bu da onu tümör tedavi yanıtının aday bir belirleyicisi yapmaktadır. Apoptozu regüle etmek, tümör tedavisini iyileştirmenin etkili bir yolu olabilir[3]. Hatalı apoptoz, kanserin gelişmesinde ve ilerlemesinde önemli bir nedensel faktörü temsil etmektedir. Tümör hücrelerinin apoptozdan kaçma yeteneği, geleneksel terapötik uygulama dirençlerinde önemli bir rol oynayabilmektedir[4].
Apoptoz mekanizmalarını anlamak çok önemlidir ve düzensiz apoptozun bir sonucu olarak hastalıkların patogenezinin anlaşılmasına yardımcı olur. Bu da belirli apoptotik genleri veya yolları hedefleyen ilaçların geliştirilmesine yardımcı olabilmektedir. Kaspazlar, hem başlatıcı hem de yönetici oldukları için apoptoz mekanizmasının merkezinde yer alırlar. Kaspazların aktive edilebileceği üç yol vardır. Yaygın olarak açıklanan iki başlatma yolu, apoptozun içsel (mitokondriyal) ve dışsal (ölüm reseptörü) yollarıdır. Her iki yol da sonunda ortak bir yolu izler. Daha az bilinen üçüncü bir başlatma yolu, içsel endoplazmik retikulum yoludur[2].
Birçok proteinin hücrede pro-apoptotik veya anti-apoptotik aktivite gösterdiği rapor edilmiştir. Hücre ölümünün düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan bu pro-apoptotik ve anti-apoptotik proteinlerin mutlak miktarı değil oranları önemlidir. Ayrıca, belirli genlerin aşırı veya yetersiz ekspresyonunun, kanser hücrelerinde apoptozu azaltarak karsinojeneze katkıda bulunduğu bildirilmiştir[2].
Apoptoz, kanser de dahil olmak üzere çok sayıda hastalıkta ve hastalığın gelişmesinde kritik bir rol oynayan hücresel bir intihar programıdır. Kanser hücreleri apoptozdan kaçınarak aşırı proliferasyona, hipoksik koşullar altında hayatta kalmaya ve terapötik ajanlara karşı kazanılmış direnç sağlar. Kanserde apoptozdan kaçınmaya katkıda bulunan çeşitli mekanizmalar arasında, metabolizma anahtar faktörlerden biri olarak ortaya çıkmaktadır. Hücresel metabolitler, pro- ve antiapoptotik proteinlerin fonksiyonlarını düzenleyebilmektedir. Buna karşılık bir apoptoz düzenleyicisi olan p53, glikolizi sınırlayarak ve mitokondriyal solunumu kolaylaştırarak metabolizmayı da kontrol eder. Sonuç olarak düzensiz metabolizma ve p53 inaktivasyonu ile kanser hücreleri, apoptotik yolağı devre dışı bırakmak için oldukça iyi donanımlıdır[5].
Aşırı apoptoz dejeneratif bozukluklara, yetersiz apoptoz ise neoplastik hastalıklara neden olabilmektedir. Bu bağlamda kanser hücreleri, hücre ölüm mekanizmasını çeşitli mekanizmalar yoluyla devre dışı bırakarak apoptozdan kaçınır ve böylece hayatta kalma avantajı elde eder. Kanser hücreleri, proapoptotik BCL-2 aile üyelerini transkripsiyonel veya posttranskripsiyonel olarak inhibe ederken, antiapoptotik BCL-2 ailesi proteinlerini aşırı eksprese ederek apoptozdan sıklıkla kaçar. Ek olarak kanser hücresinin hayatta kalmasına katkıda bulunan diğer bir yaygın mekanizma, tümör baskılayıcı p53 gibi apoptozu tetikleyen transkripsiyon faktörlerinin etkisizleştirilmesidir[6].
Sonuç olarak apoptoz, programlanmış hücre ölümünün bir şeklidir. Doğal olarak meydana gelen hücre ölümü, fetal gelişim ve doku homeostazı gibi birçok normal süreçte kritik bir rol oynar[7]. Apoptozun düzensizliği, kanser de dahil olmak üzere birçok hastalıkla ilişkilidir. Öte yandan apoptozu düzenleyici proteinler, ilaç keşfi ve kanser tedavisinde yeni yaklaşımlar için hedefler sağlamaktadır.
Referanslar
Lowe, S. W., & Lin, A. W. (2000). Apoptosis in cancer. Carcinogenesis, 21(3), 485–495. https://doi.org/10.1093/carcin/21.3.485
Wong R. S. (2011). Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment. Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 30(1), 87. https://doi.org/10.1186/1756-9966-30-87
Milas, L., Stephens, L. C., & Meyn, R. E. (1994). Relation of apoptosis to cancer therapy. In vivo (Athens, Greece), 8(5), 665–673.
Kasibhatla, S., & Tseng, B. (2003). Why target apoptosis in cancer treatment?. Molecular cancer therapeutics, 2(6), 573–580.
Matsuura, K., Canfield, K., Feng, W., & Kurokawa, M. (2016). Metabolic Regulation of Apoptosis in Cancer. International review of cell and molecular biology, 327, 43–87. https://doi.org/10.1016/bs.ircmb.2016.06.006
Matsuura, K., Canfield, K., Feng, W., & Kurokawa, M. (2016). Metabolic Regulation of Apoptosis in Cancer. International review of cell and molecular biology, 327, 43–87. https://doi.org/10.1016/bs.ircmb.2016.06.006
Vermeulen, K., Van Bockstaele, D. R., & Berneman, Z. N. (2005). Apoptosis: mechanisms and relevance in cancer. Annals of hematology, 84(10), 627–639.