beyaz logo.png

Aromataz Enziminin İşlevi, İnhibitörleri ve Meme Kanseri Tedavisindeki Rolü

Elif Şenkuş - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Edebiyat Fakültesi, Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi


Sitokrom P450 süper ailesinin bir üyesi olan Aromataz enzimi, testosteronu östrojene çevirmeyi sağlayan bir enzim çeşididir. 15. Kromozomda bulunan bu enzim CYP19A1 geni tarafından kodlanır. Östrojen biyosentezinin son adımında Aromataz enzimi, aromatizasyon olarak adlandırılan aşamayla testosteronu östrojene çevirir. Aromataz, östrojen sentezinin son aşamasında görev aldığı için bu enzimin engellenmesi (inhibisyonu) biyolojik olarak önemli steroidlerin seviyelerini etkilemez[1].


Östrojen ve Aromataz İlişkisi

Bir grup steroid hormon olan östrojen, kadınların kendine özgü fizyolojisi ve üremesi için gerekli olan bir hormondur. Östrojen hormonu sadece üreme sistemi değil; bunun yanında beyin, kalp ve dolaşım sistemi, iskelet ve kas sistemine ilişki önemli işlevlerden sorumludur. Kadınlarda bulunan 3 temel doğal östrojen,

· östorn (E1)

· östradiol (E2)

· östriol (E3)

olarak kabul edilir.


Östradiol üreme yaşındaki kadınlarda, östrojenin ana formu olarak tanımlanmaktadır. Yaş aralıklarına göre bu durum değişmektedir. Menopoz sonrası kadınlarda östrojen, ağırlıklı olarak östron formundadır. Östriol ise hamilelik boyunca oluşmaktadır. Östrojenin aktif olarak rol alması için kendine özgü östrojen reseptörlerine (ER) bağlanması gerekmektedir. Bu reseptörler ERα ve Erβ reseptörleri olabilir. Örneğin ERα reseptörü çoğu östrojen yanıtının sağlanması için gereklidir[2].


Menopoza girmemiş kadınlarda östrojen hormonu androjenden yumurtalıklardaki granüloza hücreleri tarafından üretilir. Fakat, menopoz sonrası kadınlarda yumurtalıklar artık işlevsel olmadığı için bu durum farklıdır. Menopoz sonrası kadınlarda östrojenin kaynağı androjenin aromataz enzimi tarafından çevresel dönüşümüyle sağlanır. Aromataz enzimi yağ doku, beyin, kan damarları, deri, kemik, dölyatağının iç zarı olarak adlandırılan endometriyum ve meme dokusu gibi birçok yapıda bulunmaktadır. Aromotaz üreme organları ve beyin dışında kemik, deri, yağ doku gibi yapılarda ifade (ekspresse) edilmesi sadece primatlarda gerçekleşmektedir. Ayrıca, aromataz, 6 üyeli halkaları aromatize eden tek omurgalı enzimi olduğu kabul edilmektedir. Bu sebeple şöyle diyebiliriz ki aromataz vücuttaki tek östrojen kaynağıdır[2].


Östrojen hormonu, meme kanseri gelişiminde önemli rolü olan bir hormondur. Bu hormon kanser gelişiminde menopoz sonrası dönemde ve öncesi dönemde de kadınları etkilemektedir. Meme kanseri vakaları yaşla birlikte arttığında bu vakaların içinde kanser olan kadınların sayısının çoğunluğunun menopozdan sonra gerçekleştiği görülmektedir[2].


Meme kanseri kadınlarda ölümcül sonuçları olan bir kanser türüdür. Östradiol; meme oluşumunda, embriyogenezde üreme dokularının oluşumu gibi süreçlerde yer alır. Fakat sağladıkları özelliklerin dışında eğer bu sinyal molekülleri aşırı ekspresse edilirse kontrolsüz hücre bölünmesine neden olur. Menopoz sonrası yumurtalık yerine çevresel dokulardan sağlanan östrojen üretimi için özellikle yağ dokuda aromataz ekspresyonu yüksektir. Meme stromasının büyük bir ölçüde yağ dokudan oluşması nedeniyle yağ dokuda aromataz çokça ekspresse edilebilir. Yağ doku çeşitli miktarlarda olgun yağ hücreleri (adiposit) ve farklılaşmamış fibroblastlara sahiptir. Meme yağ dokusunda bulunan olgun adipositlerin öncüsü olan fibroblastlarda ağırlıklı olarak aromataz transkriptleri yer almaktadır. Bu transkriptler fibroblastların dışında, meme dokusunun epitel hücrelerinde ve kötü huylu meme dokusunda da bulunmaktadır. Aromataz artışı nedeniyle artan östrojen üretimi tümör gelişimine neden olmaktadır[3].


Aromataz İnhibitörleri ve Meme Kanseri

Meme kanseri dokusunun aromatazı ekspresse ettiği ve normal meme dokusuyla karşılaştırıldığında kanserli dokunun daha fazla östrojen ürettiği belirtilmiştir. Östrojen tümörün büyümesine neden olduğundan ve aromatazın da östrojen sentezinde yer alan bir enzim olduğundan dolayı, aromataz inhibitörleri meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır. Aromataz inhibitörleri steroid ve steroid olmayan olarak ikiye ayrılmıştır. Bazı aromataz inhibitörleri aromatazın substratı gibi steroide benzer yapıya sahip oldukları steroidal aromataz inhibitörleri ya da tip 1 inhibitörler olarak adlandırılmışlardır. Enzime kovalent bağla bağlanmalarıyla geri dönüşümsüz bir inaktivasyona neden olurlar. Bu şekilde geri dönüşü olmayan bir inaktivasyon gerçekleştiği için ‘’intihar inhibitörleri’’ olarak da bilinirler. Tip 2 inhibitörler olarak bilinen steroid olmayan aromataz inhibitörleri ise aromataz enziminin hem (heme) kısmına kovalent olmayan bir şekilde bağlanır. Bu şekilde gerçekleşen bağlanmalar geri dönüşümlü bağlanmalardır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesinin (FDA) onayladığı 3 farklı aromataz inhibitörü bulunmaktadır. Bunlar; anastrozol, letrozol ve eksemestan olarak adlandırılır[2].


Aromataz ekspresyonunu azaltan ve östrojen sentezini engelleyen aromataz inhibitörleri üzerinde meme kanserini önlemek amacıyla çalışmalar devam etmektedir. Aromatazların meme dışında kemik gibi birçok dokuda ekspresse edilmesi bazı yan etkilere sebep olabilmektedir. Örneğin osteoporoz, ateş basması gibi yan etkiler oluşabilmektedir. Bu sebeple aromataz inhibitörleri kullanılan tedavilerde yan etkileri azaltmak için kemik kaybını önlemek ve kemikteki mineral yoğunluğunu arttırmak amacıyla bisfosfonatların kullanımı tavsiye edilmektedir[3].





Referanslar

1. Chumsri, S. (2015). Clinical utilities of aromatase inhibitors in breast cancer. International Journal of Women’s Health, 7, 493–499. https://dx.doi.org/10.2147%2FIJWH.S69907

2. Chumsri, S., Howes, T., Bao, T., Sabnis, G., Brodie, A. (2011). Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 125, 13-22. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jsbmb.2011.02.001

3. Karahan, H. ve Kelicen, E.P. (2011). Aromatase Inhibitors in Breast Cancer Therapy. The Journal of Breast Health,7:(2), 90-95.


150 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör