AXL Hücre Reseptörünün Kanser Gelişimindeki Rolü
Ceyda Sönmez - Gebze Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik
Sağlıklı vücut hücreleri yenilenme ve yaralanan dokuların onarılması amacıyla bölünebilme yeteneğine sahiptir. Ancak bölünme kapasitesi tüm hücreler için sınırlıdır. Kanserin gelişmesine neden olan temel olay, kanser hücrelerinin anormal şekilde sürekli düzensiz çoğalmasıdır. Kanser hücreleri normal hücre davranışını kontrol eden sinyallere uygun şekilde yanıt vermek yerine, kontrolsüz bir şekilde büyür ve bölünerek normal doku ve organları istila eder. Bulundukları doku dışında doğrudan ya da kan-lenf damarlarıyla başka bölgelere sıçramaları olayı metastaz olarak adlandırılır ve sonunda tüm vücuda yayılır. Kanser hücreleri tarafından sergilenen büyüme ve bölünmedeki kontrol kaybı, hücrelerdeki kontrol mekanizmasında birikmiş olan mutasyonların sonucudur. Onkogenler, anormal proteinlerin üretiminden sorumlu olan ve normal bir hücreyi kanserli hücreye dönüştürebilen mutasyona uğramış genlerdir. [1] Genetik mutasyonlar, kanserli hücrelerin oluşumundan sorumludur ve bu nedenle tüm kanserlerde mevcuttur. Bu mutasyonlar, hücre büyümesini, bölünmesini ve DNA onarımını düzenleyen protein ürünlerinin miktarını veya işlevini değiştirir.
AXL, bir protein tirozin kinaz reseptörüdür ve insanlarda AXL geni tarafından kodlanır. İlk keşfedildiğinde hücredeki fonksiyonu tanımlanamadığında UFO olarak adlandırılmıştır. Keşfinden bu yana yapılan çalışmalarda AXL’nin tümör gelişimine ve agresif kanserlere yol açan kanser hücrelerinin hayatta kalmasını kolaylaştırdığına dair sonuçlar raporlamıştır. Özellikle son çalışmalarda kanserli hücrelerin ilaç direncini önemli ölçüde kolaylaştırdığı ortaya çıkmıştır. [3,4]
AXL reseptörü ile kanser arasındaki ilişkiyi daha iyi anlamak için, öncelikle reseptör tirozin kinaz mekanizmasını ve bu mekanizmanın düzensizliğinin kanser gelişimine nasıl yol açabileceğini ele almak gerekir. Kinazlar, fosforilasyonu katalize eden enzimlerdir. Tirozin kinazlar bunu fosforil edilecek substratın tirozin aminoasidinden gerçekleştirir. Substratın fosforilasyon durumu, aktivitede değişikliklere yol açar. Bu nedenle kinazlar metabolizma, hücre sinyali, protein regülasyonu, hücresel taşıma, salgılama süreçleri ve diğer birçok hücresel yolda rol alır.[5] Son yıllarda, reseptör tirozin kinazları hedefleyen tedaviye yönelik çalışmaların önemi oldukça artmaktadır. AXL reseptör tirozin kinaz ise en yeni biyobelirteçtir. Biyolojik süreçlerdeki ve tümörigenezdeki önemli işlevi, kanserle ilişkisini araştırmak için onu daha iyi hedef haline getirmektedir.
Reseptör tirozin kinazlar(RTK), hücrelerde proliferasyon, hayatta kalma, büyüme, farklılaşma ve hareketlilik gibi önemli süreçlere katkıda bulunur.[6] Anormal ifadesi ve aktivitesi hücrelerin içinde çok büyük değişikliklere neden olabilir. Anormal bir şekilde artış gösteren gen ifadesi ve aktivitesi kanser gelişimini etkiler. Sonuç olarak RTK sinyalinin düzensizliği bu gelişime neden olabilir. Kanser araştırmalarında yapılan klinik çalışmalar ve gen dizileme işlemleri reseptör tirozin kinazları ifade eden bazı genlerin hemen hemen tüm insan tümörlerinde mutasyona uğradığını göstermiştir.[7] Bu genomik çalışmalar, RTK'ları kodlayan genlerde birkaç farklı tipte mutasyon varlığını ortaya çıkarmıştır.
AXL reseptörüne özgü olan ligand protein 6 (GAS6) büyümenin durdurulmasında rol alır. Ligand, reseptöre bağlanarak reseptörü aktive eder ve otofosforilasyonuna neden olur. Bu noktada reseptör biçimsel bir değişikliğe uğrar. Bu değişiklik reseptörün aktif konumda kalmasına yol açar. GAS6 / AXL sinyali önemlidir çünkü bu sinyal yolu kanser hücresinin hayatta kalmasını, çoğalmasını, göçünü ve istilasını yönlendirir. Aynı zamanda kök hücre fenotipinde, metastazında ve kanser tedavisine dirençte merkezi bir role sahiptir.[8]
AXL’nin otofosforilasyonu, diğer hücre içi sinyal yolaklarını aktifleştirerek Src onkoproteini gibi hücre içi sinyal dönüştürücü proteinlerin bağlanabileceği ortamı oluşturur.[9] Bu nedenle hücre büyümesi ve çoğalmasında önemli işlevleri vardır. Çeşitli çalışmalar, AXL'nin normal dokulara kıyasla birincil tümörlerde ve metastazlarda yüksek oranda ifade edildiğini ortaya koymuştur. [10] Klinik araştırmalar, çeşitli kanserli hastalarda AXL ekspresyonunun metastaz ve ölüm ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca çeşitli in vivo meme kanseri modellerinde, AXL'nin baskılanması, tümör hücrelerinin hareketliliğini, metastazını ve doku içerisinde yayılmasını azalttığı da bildirilmiştir. Yapılan bir başka çalışmada Axl’nin aşırı gen ifadesi ve aktivitesi miyeloid ve lenfoblastik lösemiler, cilt ve meme kanseri dahil olmak üzere çok sayıda kansere yol açtığı ortaya çıkmıştır.[11] Brand ve arkadaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma AXL transkripsiyonun akciğer kanserinde onkojenik bir transkripsiyon faktörü olan JUN aracılığıyla gerçekleştiğini göstermiştir.[12] Ayrıca çalışmada AXL ifadesinin diğer RTK'lar tarafından kontrol edilebileceği ortaya çıkmıştır.
AXL’yi sentezleyen genlerdeki mutasyonların, tümörigenez süreçleri teşvik ettiği ve hücrelerin anormal çoğalmasını tetiklediğinin yanı sıra GAS6 / AXL sinyalinin kanserli hücrenin ölümüne yol açarak metastazı durduran apoptozu engellediği ve kanserli hücrelerin hayatta kalmasını kolaylaştırdığı düşünülüyordu. Ju Han ve arkadaşlarının bir çeşit kemik kanseri olan osteosarkom hücrelerinde AXL aktivitesi üzerine yaptığı çalışmada osteosarkom hücre hatlarındaki apoptozun AXL’nin aktivasyonu sonucunda durduğu gözlemlenmiştir.[13] Ayrıca hücrelerde AXL aktivasyonunun baskılanması ile hücre çoğalmasının azaldığı ve apoptozun artmasına neden olduğu bulunmuştur.[13]
Yapılan tüm çalışmalar AXL reseptörünün kanser gibi patolojik koşullarda aktivitesinin arttığını ve böylelikle kanserli hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını, yayılmasını ve hayatta kalmasını kolaylaştırdığını kanıtlayarak kanserdeki rolünü ve önemini kavramamızı sağlamıştır. Bu sebeple AXL reseptörü bilim insanları tarafından kanserde tedavi edici amaçla olarak hedeflenmiş olup ilgili çalışmalar hız kazanmıştır. GAS6 / AXL sinyalinin baskılanması tümör ilerlemesi, metastaz ve ilaç direncinde AXL’nin önemli fonksiyonel rollerini tanımlamak için kullanılmıştır. Sonuç olarak, kanser tedavisi için klinik öncesi ve klinik geliştirme aşamasında olan çeşitli AXL inhibitörleri mevcuttur. En etkili anti-AXL tedavilerini geliştirmek için AXL sinyalinin tümör ilerlemesini teşvik ettiği hücresel ve moleküler mekanizmaları derinlemesine araştırmak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.
Referanslar:
Alitalo K, Schwab M. Oncogene amplification in tumor cells. Adv Cancer Res. 1986; 47:235-281. doi:10.1016/s0065-230x(08)60201-8
Sloan, K.E., Eustace, B.K., Stewart, J.K. et al. CD155/PVR plays a key role in cell motility during tumor cell invasion and migration. BMC Cancer 4, 73 (2004). https://doi.org/10.1186/1471-2407-4-73
Janssen JW, Schulz AS, Steenvoorden AC, Schmidberger M, Strehl S, Ambros PF, Bartram CR (1991). "A novel putative tyrosine kinase receptor with oncogenic potential". Oncogene. 6 (11): 2113–20.
Davidsen, Kjersti T.; Haaland, Gry S.; Lie, Maria K.; Lorens, James B. (2017). The Role of Axl Receptor Tyrosine Kinase in Tumor Cell Plasticity and Therapy Resistance. In: Akslen L., Watnick R. (eds) Biomarkers of the Tumor Microenvironment. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-39147-2_15
Paul, M. K., & Mukhopadhyay, A. K. (2004). Tyrosine kinase- Role and significance in Cancer. International journal of medical sciences, 1(2), 101–115. https://doi.org/10.7150/ijms.1.101
Bennasroune A, Gardin A, Aunis D, Crémel G, Hubert P. Tyrosine kinase receptors as attractive targets of cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;50(1):23-38. doi: 10.1016/j.critrevonc.2003.08.004
Zwick, E., Bange, J., & Ullrich, A. (2002). Receptor tyrosine kinases as targets for anticancer drugs. Trends in molecular medicine, 8(1), 17–23. https://doi.org/10.1016/s1471-4914(01)02217-1
Rankin, E. B., & Giaccia, A. J. (2016). The Receptor Tyrosine Kinase AXL in Cancer Progression. Cancers, 8(11), 103. https://doi.org/10.3390/cancers8110103
Wu, G., Ma, Z., Cheng, Y. et al. Targeting Gas6/TAM in cancer cells and tumor microenvironment. Mol Cancer 17, 20 (2018). https://doi.org/10.1186/s12943-018-0769-1
Gjerdrum C, Tiron C, Hoiby T, Stefansson I, Haugen H, Sandal T, Collett K, Li S, McCormack E, Gjertsen BT, et al. Axl is an essential epithelial-tomesenchymal transition-induced regulator of breast cancer metastasis and patient survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(3):1124–9
Linger, R. M., Keating, A. K., Earp, H. S., & Graham, D. K. (2008). TAM receptor tyrosine kinases: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer. Advances in cancer research, 100, 35–83. https://doi.org/10.1016/S0065-230X(08)00002-X
Corno, C., Gatti, L., Lanzi, C., Zaffaroni, N., Colombo, D., & Perego, P. (2016). Role of the Receptor Tyrosine Kinase Axl and its Targeting in Cancer Cells. Current medicinal chemistry, 23(15), 1496–1512. https://doi.org/10.2174/0929867323666160405112954
Han, J., Tian, R., Yong, B., Luo, C., Tan, P., Shen, J., & Peng, T. (2013). Gas6/Axl mediates tumor cell apoptosis, migration and invasion and predicts the clinical outcome of osteosarcoma patients. Biochemical and biophysical research communications, 435(3), 493–500. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.05.019
Kapak görseli: (2017,Aralık). Primary Cancer Cells:A Culture System Opens the Door to Individualized Therapy. 24 Ağustos 2020 tarihinde https://www.promocell.com/cells-in-action/primary-cancer-cells-a-medium-opens-the-door-to-individualized-therapy/ adresinden erişildi.