Bağışıklık Sistemi ve Mikrobiyota Etkileşiminin Hastalıklarla İlişkisi
Tuğba Cici-Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi-Kurucu
İnsanlarda mikrobiyota trilyonlarca bakteri, arke, mantar ve virüs tarafından kolonize olmuştur. Bu kommensal mikroplar deri, ağız boşluğu, solunum ve mide-bağırsak yolları ve dişi üreme sistemi dahil olmak üzere tüm epitelyal yüzeylerde yaşamaktadır. Özellikle gastrointestinal sistem, mikrobiyotanın en büyük bakteri topluluğunu oluşturmakta ve 100 trilyondan fazla bakteri hücresi içerdiği tahmin edilmektedir. Yeni nesil dizileme tekonolojilerindeki ilerlemeler ile birlikte insanlarda mikrobiyotanın hem sağlık hem de hastalıktaki çeşitliliği ve karmaşıklığı konusunda yeni bilgiler elde edilmiştir. Bu araştırmalar, her bir insan bağırsağının yaklaşık 200 suşa bölünebilecek yaklaşık 100-150 bireysel türe sahip olduğunu ve her bireyin benzersiz bir bakteri türleri konsorsiyumu barındırdığını ortaya koymuştur. Özellikle, mikrobiyota üyeleri tarafından kodlanan genlerin toplamı olan mikrobiyomun, Homo sapiens genomundan yüz kat daha fazla gen içerdiği tahmin edilmektedir[1].
Araştırmalar mikrobiyotanın sağlık ve hastalıkta konak fizyolojisi ve patofizyolojisinde önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Konak ve mikrobiyotası arasındaki ilişki, milyonlarca yıllık evrimin sonucudur ve bu nedenle de genellikle karşılıklı olarak fayda sağlamaktadır. Bununla birlikte disbiyoz olarak adlandırılan mikrobiyotadaki dengenin bozulması inflamatuar bağırsak hastalığı, otoimmünite, obezite, metabolik sendrom ve hatta nörogelişimsel bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli etiyolojilere sahip çok sayıda hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Mikrobiyotanın bu tür hastalıkları etkilediğini gösteren majör mekanizmalardan biri, konakçı bağışıklık sistemi ile olan kronik etkileşimleridir[1].
Mikrobiyom, konağın doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sisteminin ana bileşenlerinin geliştirilmesinde kritik roller oynamaktadır. Bağışıklık sistemi konak-mikrop simbiyozunun temel özelliklerinin korunmasını düzenlemektedir. Genetik olarak duyarlı bir konakçıda, mikrobiyota-bağışıklık etkileşimlerindeki dengesizliklerin çok sayıda bağışıklık aracılı bozukluğun patogenezinde önemli etkilere yol açabileceği bildirilmiştir[2].
Bağırsak mikrobiyotası, konakçının içinde tek bir epitel hücre tabakası ile ayrılmaktadır. Bu nedenle de potansiyel patojenik enfeksiyonun bir işareti olarak mikrobiyal kendinden olmayanı tanımak üzere evrilmiş olan konakçı bağışıklık sistemi için zorluk teşkil etmektedir. Dolayısı ile de mikrobiyota ile olan sürekli etkileşimler, konakçının bağırsak bağışıklık sistemini önemli ölçüde etkilemektedir. Öte yandan, mikrobiyotaya verilen bağışıklık tepkisi, bağırsaktaki mikrobiyal ekolojiyi de etkilemekte ve mikrobiyota kompozisyonunu şekillendirebilmektedir. Konakçı ve mikrobiyota sürekli iletişim halindedir ve bu ikisi arasındaki karşılıklı etkileşimler hem konak bağışıklığını hem de mikrobiyal ekolojiyi şekillendirmektedir[1].
Bağışıklık sistemi, tüm dokularda doğuştan gelen ve adaptif bileşenlerin karmaşık bir ağını kapsamakta ve potansiyel olarak zararlı çeşitli dış ajanlara ve endojen homeostaz bozukluklarına karşı konak savunmasında hayati bir rol oynamaktadır. Ekolojik bir perspektiften bakıldığında, memeliler ve onların kommensal mikroorganizmaları mutualist ve hemostaz yönünde birlikte evrim geçirmişlerdir[3].
Bununla birlikte çevresel faktörler (antibiyotik kullanımı, beslenme tarzı veya coğrafyadaki değişiklikler gibi) ya da bağışıklık sistemindeki değişiklikler nedeniyle bağırsak mikrobiyomunun bozulması, kommensal mikroorganizmaların sistemik yayılımına, patojenik invazyona yatkınlığa ve anormal bağışıklık tepkilerine neden olabilmektedir[2].
Memeli konakçının mukozal yüzeylerinin erken yaşam kolonizasyonu, konakçının bağışıklık sisteminin olgunlaşmasında çok önemli bir rol oynamaktadır. Konak bağışıklığının eğitimindeki en kritik olaylar, mikrobiyota kompozisyonunun en yüksek çeşitlilik gösterdiği yaşamın ilk üç yılında gerçekleşmekte ve sonrasında yetişkin benzeri konfigürasyona ulaşmaktadır. Bununla birlikte, bu durum infant mikrobiyotasını çevresel saldırılara karşı daha duyarlı hale getirebilmektedir. Dolayısı ile de bağışıklık üzerinde potansiyel olarak uzun süreli zararlı etkiler bırakabileceği bildirilmiştir[4-8].
Konakçı immün-mikrobiyota etkileşimlerinin, yaşamın erken dönemlerinde kritik bir öneme sahip olduğu ve yaşamın sonraki dönemlerinde immün homeostazına, bulaşıcı ve inflamatuar hastalıklara karşı duyarlılığa katkıda bulunan uzun süreli etkileri olabileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu etkileşimlerin mekanizmaları hala net bir şekilde tanımlanamamıştır. Bu tür mekanizmalara ilişkin daha ayrıntılı bilgiler elde edilmesi bağışıklıkla ilgili bozuklukların anlaşılması, önlenmesi ve tedavisi üzerinde etkili olabilir[2].
Mikrobiyotanın bağışıklık sistemi üzerinde kritik bir etkisinin olduğu çok açıktır. Öte yandan bağışıklık sistemi mikrobiyota kompoziyonunun kontrol edilmesinde ve şekillendirilmesinde de önemli bir rol oynamaktadır. Mikrobiyotanın bu immünolojik kontrolü, konakçı ve mikrobiyota arasında simbiyotik bir ilişkinin sürdürülmesinde ve dolayısıyla bağırsak homeostazının korunmasında ve bağırsak hastalığının önlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Çeşitli doğuştan gelen ve adaptif komponentlerin, bağırsak mikrobiyotasının kompoziyonunu kontrol etmede kritik roller oynadığı gösterilmiştir[1].
Bağırsak mikrobiyomu, etkileri konak genetiği üzerinde baskın olan çok sayıda çevresel faktör tarafından şekillenmektedir. Bu faktörler arasında antibiyotik kullanımı, beslenme, batılı yaşam tarzı vb. dahil olmak üzere çok sayıda faktör bulunmaktadır. Bağırsak mikrobiyomunu değiştiren faktörlere maruziyet inflamatuar ve otoimmün hastalıkların potansiyel tetikleyicileridir[9, 10].
Antibiyotikler bulaşıcı hastalıklara karşı önemli bir tedavidir ve insanlarda yaşam beklentisini önemli ölçüde değiştirmiştir. Bununla birlikte kanıtlar, çocukluk döneminde antibiyotik kullanımının alerjiler ve inflamatuar bağırsak hastalığı dahil olmak üzere çok sayıda bağışıklık aracılı hastalığın gelişimi ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Antibiyotik kullanımı, bağırsak mikrobiyotasının kompozisyonunu ve işlevini etkilemekte ve uzun süreli olumsuz etkilere neden olabilmektedir. Farklı bağışıklık hücresi alt grupları ve işlevleri, antibiyotik kaynaklı bağırsak mikrobiyal disbiyozu ile değişebilmektedir[11, 13].
Son araştırmalar, beslenme ile ilgili mikrobiyota modülasyonu ve konak bağışıklığı arasındaki bağlantıları çözmeye başlamıştır. Batı tarzı beslenme tarzı, bağırsak mikrobiyom konfigürasyonunu ve konak bağışıklığını olumsuz etkilemektedir[14].
Tüketilen besinin miktarı ve içeriğine ek olarak, besin tüketiminin hangi saatlerde gerçekleştiği de mikrobiyom bileşimini ve dolayısıyla da bağışıklığı etkilediği yakın zamanda yapılan bir araştırmada gösterilmiştir[2].
Doğal Bağışıklık
Toll benzeri reseptörler, patojenlerin ve kommensallerin doğuştan gelen immün tanımasında kritik aracılardır ve bağırsak homeostazının korunmasında kritik bir rol oynamaktadırlar. Toll benzeri reseptörler ayrıca mikrobiyota kompozisyonunu düzenlemede de önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Enfeksiyon ve doku stresinin sitozolik sensörleri olan nod benzeri reseptörlerin de mikrobiyota kompozisyonunu etkilediği gösterilmiştir. Örneğin Nod1 veya Nod2'den yoksun olan farelerin her ikisinin de mikrobiyotalarında değişiklikler olduğu gösterilmiştir. Doğal bağışıklık sisteminin sensörleri, mikrobiyota bileşiminin düzenlenmesinde ve bağırsakta konakçı-mikrobiyota homeostazının korunmasında önemli bir rol oynamaktadır. Bunun dışında bir takım doğuştan gelen efektör molekülün de mikrobiyota kompozisyonunu etkilediği gösterilmiştir[1].
Özellikle, mukus tabakasının kendisindeki hasarların, bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerle de ilişkili olduğu bildirilmiştir[15].
Adaptif Bağışıklık
Adaptif bağışıklık sisteminin karmaşık mikrobiyota ile mutualist ilişkisini mümkün kılmak için evrimleştiği öne sürülmüştür. Araştırmalar adaptif bağışıklığa sahip olmayan farelerin mikrobiyotalarında değişiklikler oluştuğunu bildirmiştir. Adaptif bağışıklık mikrobiyota kompozisyonunu düzenlemede önemli bir rol oynamaktadır. Ayrıca T hücresi eksikliği olan farelerin mikrobiyotadasında değişiklikler bulunmuştur[1, 16, 17].
Bağırsakta IgA üretimini desteklemek için iki tip yardımcı T hücresinin kritik olduğu rapor edilmiştir: Treg ve Th17 hücreleri. Çok sayıda araştırma, Treg'lerin bağırsakta IgA üretiminde B hücrelerine yardım sağlayabileceğini göstermiştir[1].
Sonuç olarak bağırsak mikrobiyotasının hem sağlıkta hem de hastalıkta bağırsak ve bağırsak dışı bağışıklık üzerinde önemli bir etkisi bulunmaktadır. Özellikle son araştırmalar tüm kommensallerin, konakçı bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri açısından aynı olmadığını bildirmiştir. Bu immünolojik açıdan önemli kommensallerin, bağışıklık sistemi üzerindeki genel etkilerine dayalı olarak iki geniş kategoriye ayrılabileceği önerilmektedir: inflamatuar kommensaller ve immün düzenleyici kommensaller. İnsanlarda bu tür immünolojik açıdan önemli kommensallerin tanımlanması ve karakterizasyonu, hastalığa yatkınlığı ve ilerlemeyi belirlemede mikrobiyota kompozisyonunun rolünü açıklamaya olanak sağlamış olacaktır[1].
Gastrointestinal sistemde bulunan bağırsak mikrobiyotası, özellikle bağışıklık homeostazını düzenleyerek konakçıya çok sayıda fayda sağlamaktadır. Ayrıca bu bağırsak mikrobiyal topluluklarındaki değişikliklerin, otoimmün bozukluklara yol açan bağışıklık düzensizliğine neden olabileceği de bilinmektedir[18].
Bağırsak mikropları ile konakçı bağışıklık sisteminin etkileşimlerinin aydınlatılması sadece otoimmün hastalıkların patogenezini anlamamıza izin vermeyecek, aynı zamanda yeni immün veya mikrobiyal temelli tedavilerin geliştirilmesi için yeni temeller sağlayacaktır.
Referanslar
Palm, N. W., de Zoete, M. R., & Flavell, R. A. (2015). Immune-microbiota interactions in health and disease. Clinical immunology (Orlando, Fla.), 159(2), 122–127.
Zheng, D., Liwinski, T., & Elinav, E. (2020). Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell research, 30(6), 492–506.
Dethlefsen, L., McFall-Ngai, M., & Relman, D. A. (2007). An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature, 449(7164), 811–818.
Gensollen, T., Iyer, S. S., Kasper, D. L., & Blumberg, R. S. (2016). How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science (New York, N.Y.), 352(6285), 539–544.
Bäckhed, F., Roswall, J., Peng, Y., Feng, Q., Jia, H., Kovatcheva-Datchary, P., Li, Y., Xia, Y., Xie, H., Zhong, H., Khan, M. T., Zhang, J., Li, J., Xiao, L., Al-Aama, J., Zhang, D., Lee, Y. S., Kotowska, D., Colding, C., Tremaroli, V., … Wang, J. (2015). Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell host & microbe, 17(5), 690–703.
Koenig, J. E., Spor, A., Scalfone, N., Fricker, A. D., Stombaugh, J., Knight, R., Angenent, L. T., & Ley, R. E. (2011). Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108 Suppl 1(Suppl 1), 4578–4585. https://doi.org/10.1073/pnas.1000081107
Yatsunenko, T., Rey, F. E., Manary, M. J., Trehan, I., Dominguez-Bello, M. G., Contreras, M., Magris, M., Hidalgo, G., Baldassano, R. N., Anokhin, A. P., Heath, A. C., Warner, B., Reeder, J., Kuczynski, J., Caporaso, J. G., Lozupone, C. A., Lauber, C., Clemente, J. C., Knights, D., Knight, R., … Gordon, J. I. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature, 486(7402), 222–227.
Russell, S. L., Gold, M. J., Hartmann, M., Willing, B. P., Thorson, L., Wlodarska, M., Gill, N., Blanchet, M. R., Mohn, W. W., McNagny, K. M., & Finlay, B. B. (2012). Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO reports, 13(5), 440–447.
Rothschild, D., Weissbrod, O., Barkan, E., Kurilshikov, A., Korem, T., Zeevi, D., Costea, P. I., Godneva, A., Kalka, I. N., Bar, N., Shilo, S., Lador, D., Vila, A. V., Zmora, N., Pevsner-Fischer, M., Israeli, D., Kosower, N., Malka, G., Wolf, B. C., Avnit-Sagi, T., … Segal, E. (2018). Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature, 555(7695), 210–215.
Vojdani A. (2014). A Potential Link between Environmental Triggers and Autoimmunity. Autoimmune diseases, 2014, 437231.
amamoto-Hanada, K., Yang, L., Narita, M., Saito, H., & Ohya, Y. (2017). Influence of antibiotic use in early childhood on asthma and allergic diseases at age 5. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 119(1), 54–58.
Becattini, S., Taur, Y., & Pamer, E. G. (2016). Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends in molecular medicine, 22(6), 458–478.
Sato, H., Zhang, L. S., Martinez, K., Chang, E. B., Yang, Q., Wang, F., Howles, P. N., Hokari, R., Miura, S., & Tso, P. (2016). Antibiotics Suppress Activation of Intestinal Mucosal Mast Cells and Reduce Dietary Lipid Absorption in Sprague-Dawley Rats. Gastroenterology, 151(5), 923–932.
Christ, A., Lauterbach, M., & Latz, E. (2019). Western Diet and the Immune System: An Inflammatory Connection. Immunity, 51(5), 794–811.
Sommer, F., Adam, N., Johansson, M. E., Xia, L., Hansson, G. C., & Bäckhed, F. (2014). Altered mucus glycosylation in core 1 O-glycan-deficient mice affects microbiota composition and intestinal architecture. PloS one, 9(1), e85254.
Kato, L. M., Kawamoto, S., Maruya, M., & Fagarasan, S. (2014). The role of the adaptive immune system in regulation of gut microbiota. Immunological reviews, 260(1), 67–75.
Kawamoto, S., Maruya, M., Kato, L. M., Suda, W., Atarashi, K., Doi, Y., Tsutsui, Y., Qin, H., Honda, K., Okada, T., Hattori, M., & Fagarasan, S. (2014). Foxp3(+) T cells regulate immunoglobulin a selection and facilitate diversification of bacterial species responsible for immune homeostasis. Immunity, 41(1), 152–165.
Wu, H. J., & Wu, E. (2012). The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity. Gut microbes, 3(1), 4–14.