Bağışıklık Sisteminin Radarları : Toll Benzeri Reseptörler
Ali Aslan - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Biruni Üniversitesi
Enflamasyon(inflammation), vücutta var olan hastalık yapıcı etmenleri yok etmek ve oluşan hasarı düzeltmek için tamir mekanizmalarını devreye sokan bir bağışıklık sistemi yanıtıdır. Bu, vücudun kendi dengesini sağlamak ve dış uyaranları etkisiz hale getirmek için dışa verdiği bağışıklık yanıtıdır. Bazen vücudun bu etkili mekanizması, bazı etmenler yüzünden bozulabilir ve birtakım bozukluklara neden olabilir. [1]
Bağışıklık sisteminin dıştan gelen uyarıcılarla ilk karşılaşmasına veya ikinci bir karşılaşmasına dair verdiği tepkiler mevcuttur. İlk yanıta karşı sahip olduğu bağışıklık elemanları mikrobiyal hasara ve doku hasarına karşı hızlı bir yanıt geliştiren birincil savunma sistemidir. Makrofajlar ve Dendritik hücreler gibi bağışıklık hücrelerinin hücre zarında ve sitoplazmasında var olan “yüksek oranda korunmuş örüntü tanıma reseptörleri”(PPRler) adı verilen reseptör tipleri bulunmaktadır.[2] Bu reseptörler dıştan gelebilecek herhangi bir uyarana karşı hücre zarında radar işlevini üstlenmektedir. Normalde bu reseptörler patojenlerden kaynaklı tehlike sinyallerini algılamanın yanında bazen hücre ölümü, doku hasarından sonra salınan sitokinler, kemokinler ve interferonlar(IFN-γ) gibi içsel moleküllerin steril enflamasyonu tetiklediği bilinmektedir.[3]
Omurgalı canlıların birincil bağışıklık yanıtında plazmada ve lizozom organelinde Toll benzeri reseptörlerin(TLRler) yanında, yüzeyde ifade edilen C-tip lektin reseptörleri(CLRler), sitozolik retinoik asitle etkinleştirilen gen I(RIG-1) benzeri reseptörler(RLRler), Nod benzeri reseptörler(NLRler) ve birkaç sitozolik DNA reseptörleri(AIM2) de yer almaktadır. Bunların içerisinde yer alan Toll benzeri reseptörler, 1900’lerin başlarında Nobel ödüllü bir mikrobiyolog olan Elie Metchnikoff’un bir meyve sineği türü olan Drosophila Melanogaster’de keşfettiği Toll genlerine dayanmaktadır.[4,5] Bu genlerin memeli homologları yakın bir zamanda keşfedilmiştir.[6]
TLR’lerin yapılarına ve aktivasyonlarına bakıldığında TLR'ler, üç parçalı tip I zar içi alan proteinleridir. Yapısal olarak kendisine at nalı yapısını kazandıran ve ligand tanımaya yardımcı olan Lösin açısından zengin tekrarlar içeren N-terminal bölgesine sahiptir. C-terminal bölgesine bakıldığında küresel sitoplazmik Toll / interlökin-1 (IL-1) reseptör (TIR) sinyal verme alanı içermektedir.[7]
Şuana kadar, türe, konumuna, mikrobiyal ligandına göre sınıflandırılmış, geniş ölçüde iki gruba ayrılabilen 10 insan ve 12 fare TLR'si tanımlanmıştır.[9] Örneğin ; insan ve fare modellerinde rastlanılan ve hücre zarında bulunan TLR5’in mikrobiyal ligandı “Flagellin” adı verilen bir proteindir.
TLR tiplerinin çeşitli bölgelerde kendilerine özel işlevleri mevcuttur. Her bir TLR tipi farklı uyaran için özelleşmiştir. TLR4 gram negatif bakteri hücre duvarında bulunan lipopolisakkarit’e(LPS) karşı, TLR3 viral dsRNA’ya karşı özelleşmiştir.[10,12] Bazı TLR tipleri ise herhangi bir hastalık yapıcı etmene karşı ortak olarak özelleşmiştir. Örneğin; Mycobacterium tuberculosis türü bakteride hem TLR2’yi hem TLR4’ü hem de TLR9’u birlikte uyarabilecek ligandlar mevcuttur. Bilim insanları bu çoklu sistemin dıştan gelen yabancı etmenlere karşı vücutta etkili bir mekanizma oluşması amacıyla özelleştiğini düşünüyor. Bazı TLR tiplerinin birlikte uyarılması, etki mekanizmasının daha da güçlendirildiğini göstermektedir. Elbette bu etki mekanizması, içten ve dıştan kaynaklanan etmenler yüzünden bozulabilir. Fare modelleriyle yapılan çalışmalarda TLR2 ve TL4’ün kronik enflamasyona neden olan makrofaj yanıtını başlatıp bunun sonucunda da ateroskleroz’a neden oldukları görülmüştür.[13]
TLR’lerin etkin olabilmeleri için belirli sinyal yolakları üzerinden etkinleştirilmeleri gerekmektedir. TLR sinyal yolağında etkin olan 5 uyarlayıcı mevcuttur : Miyeloid farklılaşma birincil yanıtı 88(MyD88), MyD88 benzeri uyarlaç(MAL), TIR-alanı içeren uyarlaç-etkinleştirici interferon(TRIF), Zincirle ilişkili membran proteininin yerini değiştirici protein(TRAM) ve Steril alfa ve protein içeren Armadillo motifi(SARM).[14]Bu uyarlaçlar, enflamasyon sitokinlerini veya tip 1 IFN’leri üreten MyD88 ve TRIF’e bağımlı 2 ana yolağı uyarır.
MyD88’e bağımlı yolakta MyD88, endozom içi ve endozom dışı olarak görev yapmaktadır. Endozom içinde MAL ile birleşerek TLR9’u uyarır ve daha sonrasında IRAK1 ile yaptığı kompleks sonucunda IRAK1, TRAF6’yı uyarır bu da enflamasyon başlatıcı sitokinlerin uyarımına sebep olur. Endozom dışı etkinlikte Midozom kompleksi oluşturularak yine enflamasyon başlatıcı sitokinlerin uyarımına neden olmaktadır. TRIF yolağı içerisinde ayrılan iki yolak daha vardır. Birisi RIP1 etkinliğine neden olarak sitokin uyarımına sebep olur, diğer yolakta ise ds DNA ile birleşen TLR3’e bağlanan TRIF1’in TRAF3’ü etkinleştirerek tip 1 IFN’lerin salınımına neden olmaktadır. [15,16]
Midozom birleşimi, belirli molekül alanlarının bir araya gelmesiyle oluşan birincil bağışıklık yolaklardan biridir. Bu oligomerik sinyal kompleksi yapısında, Ölüm efektör alanı(DED), Kaspaz takviye alanı(CARD ve Pirin alanı(PYD) gibi DD süper ailesi molekül alt birimlerini içerir. Bir TLR’nin ya da IL-1R’nın etkinliğinde MyD88-IRAK4-IRAK1/2 gibi uyarlaç oligomerler, bir araya gelip Midozom birleşimini oluşturur. Midozom birleşiminin yapısına bakıldığında, MyD88-MAL birleşiminden 2, MyD88’den 4, IRAK4’den 4 ve IRAK1’den 4 tane olduğu görülür. Bu birleşim içerisinde IRAK4’ün TLR sinyalinde önemli bir işlevi olduğu görülür. IRAK4, Midozom birleşimi içerisindeki proteinlerin birbirleriyle olan etkileşimini sağlar. Ayrıca kinaz enzim etkinliği yoluyla sitoplazmada olan efektör işlevlerine yardımcı olur. Bu da gerekli olan enflamasyonun başlatılmasında önemli bir rol oynar.[17-19]
Referanslar
1. Medzhitov R. (2008). Origin and physiological roles of inflammation. Nature, 454(7203):428–35.
2. O. Takeuchi, S. Akira, Pattern recognition receptors and inflammation, Cell140 (6) (2010) 805–820.
3. Chen, G. Y., & Nuñez, G. (2010). Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nature Reviews Immunology, 10(12), 826–837. doi:10.1038/nri2873
4. Chang ZL. (2009). Recent development of the mononuclear phagocyte system: in memory of Metchnikoff and Ehrlich on the 100th anniversary of the 1908 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Biol Cell, 101(12):709–21.
5. Anderson KV, Bokla L, Nusslein-Volhard C.(1985). Establishment of dorsal-ventral polarity in the Drosophila embryo: the induction of polarity by the Toll gene product. Cell, 42(3):791–8.
6. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway Jr CA. (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature, 388(6640):394–7.
7. Gay NJ, Gangloff M. (2007). Structure and function of Toll receptors and their ligands. Annu Rev Biochem, 76:141–65.
8. Krishnan, J., Selvarajoo, K., Tsuchiya, M., Lee, G., & Choi, S. (2007). Toll-like receptor signal transduction. Experimental & Molecular Medicine, 39(4), 421–438.
9. De Nardo, D. (2015). Toll-like receptors: Activation, signalling and transcriptional modulation. Cytokine, 74(2), 181–189. doi:10.1016/j.cyto.2015.02.025
10. Tabeta K et al. (2006). The Unc93b1 mutation 3d disrupts exogenous antigen presentation and signaling via Toll-like receptors 3, 7 and 9. Nat Immunol, 7(2):156–64.
11. Brinkmann MM et al. (2007). The interaction between the ER membrane protein UNC93B and TLR3, 7, and 9 is crucial for TLR signaling. J Cell Biol, 177(2):265–75.
12. Pelka K et al. (2014). Cutting edge: the UNC93B1 tyrosine-based motif regulates trafficking and TLR responses via separate mechanisms. J Immunol, 193(7):3257–61.
13. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA.(2013). Macrophages in atherosclerosis: a dynamic balance. Nat Rev Immunol, 13(10):709–21.
14. De Nardo, D. (2015). Toll-like receptors: Activation, signalling and transcriptional modulation. Cytokine, 74(2), 181–189. doi:10.1016/j.cyto.2015.02.025
15. Sato S et al. Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor inducing IFN-beta(TRIF) associates with TNF receptor-associated factor 6 and TANK-binding kinase 1, and activates two distinct transcription factors, NF-kappa B and IFN regulatory factor-3, in the Toll-like receptor signaling. J Immunol 2003;171(8):4304–10.
16. Gohda J, Matsumura T, Inoue J. Cutting edge: TNFR-associated factor (TRAF) 6 is essential for MyD88-dependent pathway but not toll/IL-1 receptor domaincontaining adaptor-inducing IFN-beta (TRIF)-dependent pathway in TLR signaling. J Immunol 2004;173(5):2913–7.
17. Kersse, K., Verspurten, J., Berghe, T. V., & Vandenabeele, P. (2011). The death-fold superfamily of homotypic interaction motifs. Trends in Biochemical Sciences, 36(10), 541–552. doi:10.1016/j.tibs.2011.06.006
18. Balka, K. R., & De Nardo, D. (2018). Understanding early TLR signaling through the Myddosome. Journal of Leukocyte Biology. doi:10.1002/jlb.mr0318-096r
19. O’Neill LA, Bowie AG. The family of five: tIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol. 2007;7: 353–364.