Bağışıklık Tepkisini Düzenleyen Sitokinler
Güncelleme tarihi: 9 Nis 2021
Ceyda Sönmez - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi
Yaşamları boyunca, hepsi olmasa da çok hücreli organizmalar çeşitli mikrobiyal patojenler tarafından zayıflatıcı ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden enfeksiyonlarla karşı karşıya kalırlar. Konakçı organizmanın hayatta kalması, bulaşıcı mikropları tanıma ve uygun savunma tepkilerini indükleme yeteneğine bağlıdır. Bu koruyucu mekanizmalar, çok hücreli organizmaların evriminin başlangıcında ortaya çıkmış ve toplu olarak doğuştan gelen bağışıklık olarak adlandırılmıştır.[1]
Bağışıklık sistemi, karşılaşılan bir patojene karşı hareket eden savunma hattı olup patojen saldırısından hemen sonra aktif olarak savaşmaya başlar. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi virüsleri, bakterileri, parazitleri ve diğer yabancı parçacıkları vücudumuzdan uzak tutmak veya vücutta yayılma ve hareket etme yeteneklerini sınırlamak için üç aşamaya sahiptir.[2] İlk engel cilt gibi fiziksel bariyerlerdir.[2] Daha sonra savunma mekanizmaları devreye girer ve son olarak iltihaplanma gibi genel bağışıklık tepkisi gerçekleşir.[3]
Bağışıklık sistemi, mikrobiyal istila veya yaralanma tehdidi altında konakçıyı korumak için bazı sitokinler(cytokines) ve diğer humoral (sıvısal bağışıklık) faktörler üretir.[4] Normalde sitokinler hücre sinyalizasyonu için kullanılan moleküllerdir.[4] Ancak bağışıklık tepkisini başlatmak ve hücre içi iletişimi sağlamak için anahtar rol oynarlar. Sitokinlerin alt grubu olan interlökinler hücreler arasındaki iletişimi sağlayan proteinlerdir. Bir hücrede hücre büyümesi, farklılaşma ve hareketlilik gibi birçok şeyi düzenleyebilirler.[5] Özellikle iltihaplanma gibi bağışıklık tepkilerini uyarmada rol oynarlar. Karmaşık bir savunma ağına sahip olan doğuştan gelen bağışıklık sisteminde çeşitli interlökinler salgılanarak normal homeostazı başarılı bir şekilde korunur. İnterlökinler bağışıklık cevabını uyarırken diğer yandan bu sitokinlerin aşırı üretimi otoimmüniteye sebep olarak konakçıya zararlı olabilir. Bundan dolayı immün tepkilerin düzenlenmesi oldukça kritik önem taşır. Bazıları cevabı artırıken bazıları ise azaltmada görev alır. Bu harmonik düzen konakçının hayatta kalmasını sağlar. Örneğin interlökin 1(IL-1), doğuştan gelen bağışıklık sistemini düzenleyen inflamatuar bir sitokindir. Diğer sitokin ailelerinden farklı olarak, IL-1 ailesi hem reseptör hem de nükleer seviyelerde inflamasyona dahil edilir, bu da bu ailenin üyelerinin inflamasyonun düzenlenmesinde aktivatörler ve baskılayıcılar içerdiği anlamına gelir.[6] IL-1 ailesinin eylemlerinin bir örneği olarak, birçok otoimmün ve kronik inflamatuar hastalığın arabulucusu olarak da bilinen T yardımcı 17 hücrelerinin farklılaşması ve fenotipini koruması için IL-1'e ihtiyaç duyar.[6] Bir diğeri, IL- aktif üretimini kontrol eden NLRP3 genindeki mutasyonların neden olduğu kalıtsal periyodik ateş sendromlarıdır. [6] Her ne kadar interlökin 1 ailesinin, ortak bir atanın geninin duplikasyon ile çoğaltılmasından kaynaklandığı düşünülse de oldukça korunmuş bir gen yapısına sahiplerdir.[6]
İmmün cevabı düzenleyen interlökinlerden bir diğeri interlökin 18 (IL-18)’dir. IL-1 sinyal yolunun bir parçası olan IL-18 başlangıçta bir IFN-γ-indükleyici faktör olarak tanımlanmıştır.[8] Bu faktör, uyarılmış T yardımcı (Th)1 hücrelerinden türetilmiştir. IL-18, IL-1'e yapısal olarak homologdur.[8] Sinyaller benzer reseptörle ilişkili kinazlar tarafından alınmasına karşın IL-18 ve IL-1'in farklı işlevleri mümkündür.
IL-18 makrofajlar ve dendritik hücreler tarafından üretilir ve çok işlevli bir sitokindir. IL-18'in doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemleri üzerinde büyük etkileri vardır. Doğrudan veya dolaylı olarak IL-13, TNF, IL-1, IL-4, IL-8 gibi interlökinleri de indükleyebilir.[9] Örneğin doğal öldürücü hücreler (Natural Killer Cells) diğer inflamartuar sitokinleri çoğaltıp salgılayarak IL-18'e tepki verir.[10] Yapılan bir deneyde, IL-18 eksikliği olan fareler düzgün olmayan bir NK hücresi ve Th1 reaksiyonu gösterdiği ortaya çıkmıştır.[9] Bu sonuç, inflamatuar reaksiyonlar sırasında IL-18'in önemini doğrulamaktadır.
IL-18 bağışıklık tepkilerinin etkinliğini ve gücünü artıran bir sitokindir. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi ve T hücrelerinin hücrelerini uyarır. Başka bir çalışmada ise IL-18’in göç ve proliferasyonu indükleyerek efektör ve hafıza (memory T cells) T hücreleri üzerinde doğrudan etkisi olduğu ortaya çıkarılmıştır.[11]
Bağışıklık sisteminin tepkisini düzenleyen bir diğer önemli sitokin interlökin (IL-10)'dur. Bir anti-inflamatuar görevi görür ve mikrobiyal antijenlere karşı doğuştan gelen bağışıklık sisteminin istenmeyen veya aşırı tepkilerini baskılayarak veya sınırlayarak hastalıkları ve doku hasarını önler. IL-10 genellikle pro-inflamatuar görevindeki sitokinleri hedefler ve üretimini engeller.[13] Makrofajlar ve dendritik hücreler gibi doğuştan gelen bağışıklığın çoğu tarafından üretilebilir.[13] Genellikle bazı sitokinlere yanıt olarak hücrelerden salınır. IL-10'un etkili olduğu hücreler makrofajlar, dendritik hücreler ve nötrofiller olarak sıralanabilir.[13] IL-10 ilk olarak 1989 yılında Mosmann ve meslektaşları tarafından keşfedildi ve Th1 hücrelerinin sitokin üretimini inhibe ettiği gözlemlenmiştir.[14] Th1 tipi sitokinler, hücre içi parazitlerin yok edilmesinde ve otoimmün reaksiyonların korunmasında rol oynayan proinflamatuar reaksiyonlar üretir. Daha sonraki çalışmalar, IL-10'un makrofajlar ve dendritik hücreler gibi antijen sunan hücrelerin sitokinlerini üretme yeteneğini de inhibe edebildiğini göstermiştir. [15] IL-10'un düzensizliği aşırı bağışıklık tepkisine neden olur ve otoimmün hastalıklara yol açar. Ayrıca enfeksiyon sırasında aşırı infüzyonu önlemek için de işlev görür.
Anti-inflamatuar etki, otoimmün hastalıklardan korunmak için çok önemlidir. Bu bağlamda, farelerde IL -10 −/− hiper inflamasyon oluşumu ve IBD'YE (inflamatuar bağırsak hastalığı) duyarlılık, IL-10'un inflamasyondaki olumsuz rolü ve anti-inflamatuar etkisi ile açıklanmaktadır.[17] Aslında IL-10 negatif feedback mekanizması olarak üretilir.[17] IL-10'daki eksiklik ciddi otoimmün bozukluklara neden olur. Örneğin IL-10'daki polimorfizmler ülseratif kolit (UC) ve Crohn hastalığı (CD) ile ilişkilidir.[17] IL-10 kaybı, doku hasarına veya mortaliteye neden olan aşırı inflamasyona neden olabilir.[17]
Bağışıklık tepkisi konakçının hayatta kalması için büyük önem taşırken aynı zamanda bu tepkinin düzenlenmesi savunma mekanizmasının doğru bir şekilde çalışmasını sağlar. Gereğinden az inflamatuar ajan üretimi yetersiz bir savunma sunarken gereğinden fazla üretim doku hasarı meydana getirerek otoimmün hastalıklara yol açar. Çeşitli interlökinler bağışıklık tepkisinin düzenlenmesini sağlayarak homeostazın korunmasında görev alırlar. Aynı zamanda interlökinler üzerine yapılan araştırmalar, çeşitli bağışıklık hastalıklarının tedavisinde terapötik hedefler olarak kullanılabileceğinden, günümüzde üzerinde yapılan çalışmalar büyük bir ivme kazanmaktadır.
Referanslar:
Medzhitov, R., & Janeway, C. J. (2000). Innate immune recognition: mechanisms and pathways. Immunological Reviews, 173(1), 89–97. doi:10.1034/j.1600-065x.2000.917309.x
U.S. Department Of Health And Human Servıces Natıonal Instıtutes Of Health, September 2003, Understanding the Immune System: How It Works, National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Cancer Institute
S. McCob. Thiriot A., Krishnan L., Stark F., Introduction the İmmune System, August 2013, Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
Cerami, A. (1992). Inflammatory cytokines. Clinical Immunology and Immunopathology, 62(1), S3–S10. doi:10.1016/0090-1229(92)90035-m
Britannica (2019) “Interleukin” viewed in 30.11.2020
Sims E.J., Smith E.D., (2010). “The IL-1 Famişy: Regulators of Immnutiy” Nature Reviews Immunology Volume 10: 89-104
https://www.creative-diagnostics.com/ sitesinden Şubat 2021 tarihinde erişildi.
Akira S. The role of IL-18 in innate immunity. Curr Opin Immunol. 2000
Wawrocki S, Druszczynska M, Kowalewicz-Kulbat M, Rudnicka W. Interleukin 18 (IL-18) as a target for immune intervention. Acta Biochim Pol. 2016
David E. Ochayon, Ayad Ali, Pablo C. Alarcon, Durga Krishnamurthy, Leah C. Kottyan, Michael T. Borchers, Stephen N. Waggoner, IL‐33 promotes type 1 cytokine expression via p38 MAPK in human NK cells, Journal of Leukocyte Biology, 10.1002/JLB.3A0120-379RR, 107, 4, (663-671), (2020).
Oznanski S, M, Lee A, J, Nham T, Lusty E, Larché M, J, Lee D, A, Ashkar A, A: Combined Stimulation with Interleukin-18 and Interleukin-12 Potently Induces Interleukin-8 Production by Natural Killer Cells. J Innate Immun 2017
https://www.creative-diagnostics.com/ sitesinden Şubat 2021 tarihinde erişildi.
Ouyang W, et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in infl ammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29(1):71–109
Moore, K. W., de Waal Malefyt, R., Coffman, R. L., & O’Garra, A. (2001). INTERLEUKIN-10AND THEINTERLEUKIN-10 RECEPTOR. Annual Review of Immunology, 19(1), 683–765. doi:10.1146/annurev.immunol.19.1.683
Fiorentino DF, et al. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J Immunol. 1991;147(11):3815–22.
https://www.creative-diagnostics.com/ sitesinden Şubat 2021 tarihinde erişildi.
Rutz, S., & Ouyang, W. (2016). Regulation of Interleukin-10 Expression. Regulation of Cytokine Gene Expression in Immunity and Diseases, 89–116. doi:10.1007/978-94-024-0921-5_5