Bağırsak Mikrobiyotası ve Epigenetik Regülasyon
Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Gastrointestinal sistem sürekli olarak trilyonlarca ortak mikroba topluca maruz kalır. Ev sahibi içinde ortak olarak sağlığı ve hastalığı yönlendirebilen çevresel uyaranlar olarak mikrobiyota diye adlandırılır. İyi kurulmuş bakteriyel algılama yollarına ek olarak, mikrobiyal sinyaller de konakçı hücrelerin altta yatan genetik kodu değiştirmeden transkripsiyonel programını kalibre eden epigenetik modifikasyonlar yoluyla entegre edilmiştir. Mikrobiyotaya duyarlı epigenetik değişiklikler şunları içerir: DNA veya histonlardaki modifikasyonların yanı sıra kodlamayan RNA'ların düzenlenmesi. Mikrobiyota duyarlı iken epigenetik mekanizmalar hem lokal barsak hücrelerinde hem de periferal dokularda tanımlanabilir.Konak ve mikrobiyota arasındaki karmaşık ilişkiyi tam olarak deşifre etmek için daha fazla araştırma gereklidir. Memelilerin sindirim sistemi yolu bir komplekstir. Trilyonlarca kommensal bakteriler, mantarlar, arkeler ve virüslerin yoğun olarak yaşadığı ekosistem topluca mikrobiyota olarak adlandırılır. Sindirim ve besin alımı dahil metabolizma, doku gelişimi ve bağışıklık içeren normal bağırsak gelişimi ve fizyolojisin de geliştirme ve bakımda mikrobiyota araştırmalarının önemi son yıllarda vurgulanmıştır. Epigenetik modifikasyonlar memeli hücrelerinde genetik kodu değiştirmeksizin gen ifadesini değiştirmeyi mümkün kılar, bu nedenle temsil ettiği bir mekanizma tarafından memeli hücrelerinde transkripsiyonel programlarını çevresel ipuçlarına adapte edebilir. Ökaryot hücrelerde, genetik bilgi DNA içinde histon proteinleri etrafında organize edilmiş ve kromatin adı verilen kompakt bir yapı olarak kodlanır. Genel olarak,aktif gen transkripsiyonu kromatin(ökromatin) in gevşemesini sağlayan epigenetik modifikasyonlarla ilişkilidir. Oysa histon-DNA komplekslerinin yoğunlaşması (heterokromatin) erişilemeyen ve susturulmuş bölgeleri ifade eder. Kromatin ulaşılabilirliğini dinamik olarak düzenleyen epigenetik mekanizmaların içinde epigenetik modifiye edici enzimler kaşıtlık faaliyeti tarafından kontrol edilen histon ve DNA metilasyonunun post transyonel modifikasyonlarını içerir. Epigenetik değiştirici enzimler kromatindeki değişiklikleri katalize etmek için uygun substratlara ihtiyaç duyar. Örneğin, DNA/histon metiltransferazlar (DNMT’ler/HMT’ler)ve histon asetiltransferazlar (HAT’ler) genellikle metil ve asetil donörlerine dayanır. Bu donör substratların bir çoğu konağın içsel yollarından türetilebilir, ek kaynak olarak mikrobiyota giderek artan oranda takdir edilmektedir. Gerçekten de mikrobiyota birkaç epigenetik substart ,kofaktör veya epigenetik enzim düzenleyileri içeren çok sayıda biyolojik bileşik sentezleyebilir[1].
Microbiyota ve Epigenetik
İnsan bağırsağı mikrobiyotası esas olarak filumlardan oluşur. Bacteroidete mikrobiyota RNA'sında etkileşime girer s, Firmicutes ve Actinobacteria, diğer filumlarla birlikte, daha küçük ama önemli bir bileşen olarak Proteobacteria gibi. Mikrobiyal bileşimdeki küçük kaymalar kilo alımına ve daha sonra insülin duyarsızlığına yol açacak şekilde enerji alımını değiştirebilir. Örneğin, Bacteroidetes ve Firmicutes bolluğu, obezite, diyabet ve kardiyovasküler risk faktörleri vakalarda son derece önyargılı olunabilir. Moleküler mekanizma kontrolünde bu metabolik değişiklikler glikozun absorbsiyonu, yağ asitlerinin oluşumu, hepatik lipogenez ve birikme üzerine etkileri ile ilişkilendirilmiştir[2].
Şekil 1: İnsan holobiontu. Bir holobiont içindeki farklı moleküler seviyeler arasındaki bilinen etkileşimlerin birkaç örneğinin temsili. Egzersiz yapmak, çevre ve diyet insan (konakçı) ve mikrobiyotası arasındaki fizyolojiyi ve moleküler etkileşimleri DNA, RNA, protein veya metabolit düzeyinde etkileyebilir.Örnek olarak, dışkı konakçı mikro RNA'ları (miRNA'lar), konakçı tarafından kendi bağırsak mikrobiyotasının bileşimini modüle etmek için kullanılır, mikrobiyal büyümeyi kontrol etmek için DNA seviyeleri ve mikrobiyota RNA'sında etkileşime girer . Diyet lifinin bağırsak bakteriyel anaerobik fermantasyonunun ürünleri olan kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFA'lar)çoklu konakçı dokularda histon PTM'lerinde değişikliklere neden olduğu kanıtlanmıştır.Butirat, güçlü bir histon deasetilaz inhibitörüdür (HDACi), kolorektal tümör oluşumunda yer alan genlerin transkripsiyon seviyeleri,diyet besinlerinin doğrudan dönüşümü ve birincil safra asitleri gibi konak metabolitlerinin ikincil ürünleri, konak ve mikrobiyota arasındaki güçlü karşılıklı bağımlılığı kanıtlar. Biffidobacterium spp. tarafından folat üretimi. bağırsak mikrobiyota ürünlerinin DNA veya histon metilasyonu gibi epigenetiği nasıl etkileyebileceğinin bir başka örneğidir. Mikrobiyota çeşitlilik kaymaları, ürünler veya flagellin gibi bakteriyel yapısal bileşenler, bağışıklık sisteminin aktivasyonunun yanı sıra, belirli hastalıklardan veya immünoterapiden sonra immün yeniden yapılanmayı etkiler ve bağışıklık sistemi olgunlaşması ve alerjik hastalık gelişimi, konakçı ve mikrobiyomunun nasıl etkileşime girdiğinin diğer örnekleridir.
Genetik olarak iki mikrobiyota veya epigenomdaki farklılıklar aynı cinsten örneğin akraba fareler veya monozigot ikizler gibi özdeş organizmalar obezite ve tip 2 diyabet dahil hastalıklara duyarlılıkta farklılıklar yaratabilir. Bağırsak mikrobiyotasında olduğu gibi, yeni çalışmalar besin mevcudiyetine yanıt olarak epigenetik olayların oldukça dinamik olduğunu, değişken olduğunu göstermiştir. DNA metiltransferazlar, DNA hidroksilazlar, histon asetiltransferazlar, histon deasetilazlar, histon metiltransferazlar ve histon demetilazlar bu epigenetik modifikasyonları eklemek veya çıkarmaktan sorumlu enzimlerdir[3].
Görüldüğü gibi bağırsak mikrobiyotasının epigenetik mekanizmalarla ilişkisi gösterilmiştir. Epigentik mekanizmaların hücrelerin çeşitli parametrelerinin değişmesiyle alakalı olduğu da kanıtlarla gösterilmiştir. Bu yüzden gerek bağırsak içindeki parametrelerin değişmesi gerekse hücre içinde parametrelerin değişmesi epigenomik hafızayı değiştirmektedir. O halde beslenme konusu bu açıdan bakıldığında üzerinde en fazla çalışma yapılması gereken alanlardan biri olmaktadır. Çünkü beslenme ve egzersizle değişen parametreler kişinin epigenetik hafızasının değişmesiyle neden olunan hastalıklardan dolayı kişinin yaşamını değiştirebilmektedir.
Referanslar
Woo, V., & Alenghat, T. (2022). Epigenetic regulation by gut microbiota. In Gut Microbes. https://doi.org/10.1080/19490976.2021.2022407
Kumar, H., Lund, R., Laiho, A., Lundelin, K., Ley, R. E., Isolauri, E., & Salminen, S. (2014). Gut microbiota as an epigenetic regulator: Pilot study based on whole-genome methylation analysis. MBio. https://doi.org/10.1128/mBio.02113-14
Miro-Blanch, J., & Yanes, O. (2019). Epigenetic regulation at the interplay between gut microbiota and host metabolism. In Frontiers in Genetics. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00638