Bakteriyel Sirkadiyen Ritim
Arş. Gör. Ecz. Ayşegül ATEŞ - Karadeniz Teknik Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Doğa bir düzen içindedir. Canlılar da tüm fizyolojik ve metabolik etkinliklerini bu düzene bağlı olarak sürdürür. Bu etkinliklerin düzenli bir şekilde gerçekleşmesinin sebebi “biyolojik saattir”. Biyolojik saat metabolik süreçlerin, hormonal dengenin, vücut homeostazisinin belirli çevresel etkenler ve iç dinamikler yardımıyla gerçekleşmesini sağlar. Mevsimler, gece- gündüz döngüsü ekinokslar gibi pek çok faktör biyolojik saati etkilemektedir. Biyolojik ritimler döngü sürelerine göre 4 alt gruplara ayrılır.
1. Ultradian ritimler: Bir günde birden fazla döngüsü olan ritimlerdir. Kalp hızı, solunum sayısı, mide hareketleri, yeme, içme, REM/non-REM uyku dönemleri ultradiyen ritimler arasındadır.
2. Sirkadiyen ritimler: Yaklaşık bir gün süren ritimlerdir. İnsanların en belirgin sirkadiyen ritmi uyku ve uyanıklık döngüsüdür. Vücut ısı dalgalanmaları, kan basıncı, bazı hormonların salınımları da sirkadiyen bir ritim izler.
3. İnfradiyen ritimler: Döngü süresi haftalar veya aylar süren ritimlerdir. Kadınlardaki menstrual döngü ve erkeklerdeki 21-28 günlük testosteron salınım döngüsü yer alır.
4. Sirkannular ritimler: Yaklaşık bir yılık ritimlerdir. İnsan ve memeli hayvan doğumları, hayvanların göç ve kış uyku döngüleri bu başlık altında değerlendirilir.
Sirkadiyen ritim 24 saatlik bir günü temsil eder. Latince ‘circa’(yaklaşık) ve ‘dies’(gün) kelimelerinden oluşur. Sirkadiyen ritimleri inceleyen bilim dalına kronobiyoloji denir. Vardiyalı çalışma, yoğun çalışma nedeniyle alınan az uyku, uzun süreli seyahat (jetlag) gibi durumlar biyolojik saatte ciddi değişikliklere sebep olabilmektedir. Tüm canlılarda var olan bu sirkadiyen ritmin bozulması kronik yorgunluk, bağırsak mikrobiyotasındaki problemlere bağlı disbiyozis durumları, psikiyatrik bozukluklar, metabolik rahatsızlıklar gibi pek çok problemi beraberinde getirebilmektedir (1-4).
2017 yılı Nobel Tıp Ödülü sahipleri, sirke sinekleri üzerinde çalışarak bu biyolojik saatin nasıl çalıştığını keşfetmeyi amaçladı. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash, “period” genini diğerlerinden izole etmeyi başardı ve sonra bu gen tarafından kodlanan “PER” adlı proteini keşfetti. Keşfettikleri bu protein, gece boyunca period geni tarafından kodlanarak hücrede birikiyor ve gündüzleri çözünüyordu. Böylece, PER proteinlerinin 24 saatlik bir döngüyle biyolojik saati koordine ettiği ortaya çıkmış oldu (5).
Sirkadiyen ritimler, hayvanlar, bitkiler ve mikroorganizmalar olmak üzere çoğu canlıda bulunur (6).
Siyanobakteriler, yaşayan en eski canlı sınıflarından biridir. 3,5 milyon önce dahi dünyada var oldukları düşünülmektedir. Klorofil içeren, karbondioksit ve atmosferik azotu fiske edebilen, fotosentez yapma kabiliyeti olan, organik karbon ve oksijen üretebilen prokaryotik organizma grubudur. Siyanobakterilerde fikosiyanin adında mavi renkli bir pigment klorofil pigmentiyle birlikte yer almaktadır. Bu canlılara mavi yeşil alg denmesinin sebebi budur (7,8).
Sirkadiyen ritim siyanobakterilerde, fotosentez ve azot fiksasyonunun farklı zamanlarda gerçekleşmesini sağlamak amacıyla gelişmiştir. Çünkü fostosentez sonucu oluşan oksijen azot fiksasyonunu gerçekleştirecek enzimler üzerinde inhibisyon gerçekleştirmektedir. Bu sebeple, biyolojik saatin yardımıyla bu iki işlem birbirinden ayrılmıştır. Fotosentez gün ışığında yapılırken, karanlıkta azot fiksasyonu gerçekleştirilir. Siyanobakterilerde sirkadiyen ritim Kai adı verilen osilatör proteinler (KaiA, KaiB, KaiC), Giriş yolu (input pathway) ve Çıkış yolu (output pathway) olarak adlandırılan üç temel mekanizmanın birbiriyle olan karmaşık etkileşimiyle ortaya çıkmaktadır (9).
Chen ve arkadaşları 2015 yılında siyanobakterilerde sirkadiyen ritim altında yatan mekanizmayı incelediler. Bu bakteriler sirkadiyen ritmin düzenlenmesinde üç temel protein kullanır. Chen ve arkadaşları bu üç proteini kullanarak – belli bir düzende biyolojik aç-kapa fonksiyonu yürütebilen –sentetik bir biyolojik saat ürettiler ve bunu Escherichia coli‘ye transplante etti. sirkadiyen olmayan E. coli‘ lerde üç günlük bir periyotta 24 saatlik ritmin oluştuğunu gözlemlediler. Transplante edilebilir sentetik biyolojik saat ile özellikle kemoterapi alan hastalarda ilaç salımının belirli periyotlarla ve uygun dozlarda olması, endüstride mikrobiyal proseslerde sirkadiyen kontrol ile yüksek verimde ürünler elde edilebilmesi ve sirkadiyen ritim bozuklukların tedavi edilebilmesi amaçlanmıştır ve bu amaç doğrultusunda çalışmalar devam etmektedir (10).
Yakın zamanda Northwestern Üniversitesindeki bilim insanları biyolojik saat ile ilgili yaptıkları çalışmalar sonucunda ‘TimeSignature’ adlı, gen ekspresyonundan sirkadiyen zamanı saptayabilen algoritmayı geliştirdiler. TimeSignature testi kan alımına bağlı olarak dış dünyadaki zamana kıyasla araştırmacılara vücudunuzdaki zamanı söyleyebiliyor. Northwerstern üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi Nöroloji anabilim dalı üyesi ve araştırma ekibinden Dr. Phyllis Zee şöyle diyor: ‘Bu gerçekten kişiselleştirilmiş tıbbın ayrılmaz bir parçası. Pek çok ilacın dozaj için en uygun zamanları vardır. Vücudunuzda saatin kaç olduğunu bilmek, en etkili yararı elde etmek için kritik öneme sahiptir. Tansiyon ilacı, kemoterapi veya radyasyon almak için en iyi zaman başkalarından farklı olabilir.’
Biyolojik saat bildiklerimizin çok ötesinde karmaşık bir mekanizma. Gelecek bu karmaşık sistemin mekanizmaları hakkında daha fazla bilgi edinmeyi vaat ediyor olabilir (11, 12).
Kaynakçalar:
1. Kartlaşmış K, Kökbaş U, Sanna B, Alparslan MM, Kayrın L. Sirkadiyen Saatin Epigenetikle İlişkisi. Arşiv Kaynak Tarama Derg. 2017;26(1):51–51.
2. Deutch M. Circadian:Circa Dies. N Engl J Med. 1969;280(12):673–673.
3. Wolverton M. Living by the Clock: The Science of Chronobiology. Penn Med. 2013;(June):17–9.
4. Demir B. Depresyon ve Günlük Ritimler. Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):3-8
5. Vosshall LB, Price JL, Sehgal A, Saez L, Young MW, Youngt W. Block in Nuclear Localization of period Protein timeless by a Second Clock Mutation 2009;263(5153):1606–9.
6. Bhadra U, Thakkar N, Das P, Pal Bhadra M. Evolution of circadian rhythms: from bacteria to human. Sleep Med. 2017;35:49–61.
7. Dvornyk V, Vinogradova O, Nevo E. Origin and evolution of circadian clock genes in prokaryotes. Proc Natl Acad Sci. 2003;100(5):2495–500.
8. Grobbelaar N, Huang TC, Lin HY, Chow TJ. Dinitrogen-fixing endogenous rhythm in Synechococcus RF-1. FEMS Microbiol Lett. 1986;37(2):173–7.
9. Iwasaki H, Williams SB, Kitayama Y, Ishiura M, Golden SS, Kondo T. A KaiC-interacting sensory histidine kinase, SasA, necessary to sustain robust circadian oscillation in cyanobacteria. Cell. 2000;101(2):223–33.
10. Chen AH, Lubkowicz D, Yeong V, Chang RL, Silver PA. Transplantability of a circadian clock to a noncircadian organism. Sci Adv. 2015;1(5):e1500358.
11. Braun R, Kath WL, Iwanaszko M, Kula-Eversole E, Abbott SM, Reid KJ, Zee PC, Allada R. Universal method for robust detection of circadian state from gene expression. Proceedings of the National Academy of Sciences Sep 2018, 115 (39) Doı:10.1073/pnas.1800314115
12. Northwestern University. “What time is it in your body?”
https://news.northwestern.edu/stories/2018/september/circadian-clock-blood-test/ Erişim Tarihi: 23 Ağustos 2019