Beyin Tümörü (Glioblastoma) Tedavisinde Retinoik Asit Etkileri
Ceyda Sönmez - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi
Glioblastoma(GBM) insan beyin dokuları etrafında vasküler proliferasyon, agresif yayılım ve doku ölümü ile karakterize olmuş en yaygın ve agresif kötü huylu beyin tümörüdür. Hastaların hayatta kalma süreleri yalnızca 12-15 ay olup yaşlılarda görülme oranı daha fazladır.[1] GBM neredeyse sadece beyinde meydana gelse de serebellum ve omurilikte de görülebilir. Glioblastomadaki kanser kök hücreleri sinirsel kök hücrelerinden kaynaklanmaktadır. İki tip kök hücre proliferasyon yeteneği, kan damarları ile olan ilişkisi veya kök hücre benzeri ekspresyon profili gibi birçok karakteristik özellik açısından birbirleriyle ilişkilidir. Bu hücreler kök hücreden nöron farklılaşması sırasında sinyal yolaklarındaki moleküllerin değişikliğe uğramasıyla oluşur. GBM birincil ve ikincil olarak iki şekilde sınıflandırılabilir. Birincil GBM’ler bilinen bir progenitörü olmadan ortaya çıkarken, ikinciller düşük dereceli bir tümörün zamanla GBM'e dönüştüğü halidir.[2]
GBM karışık bir genomik profile sahiptir. Genel olarak aktif olan üç adet sinyal yolağı vardır. Tümör proteini p53 yolağı, reseptör tirozin kinaz / Ras/fosfoinositid 3-kinaz sinyal yolağı ve retinoblastoma yolağıdır.[3] Bu yolaklardaki değişimler kontrolsüz hücre proliferasyonuna ve artan hücre canlılığına yol açarken, aynı zamanda tümör hücresinin hücre döngüsü kontrol noktalarından, yaşlanmadan ve apoptoz yollarından kaçmasına izin verir.[2,3] Birincil GBM için tipik olan genetik değişiklikler epidermal büyüme faktörü reseptöründeki (EGFR) aşırı ekspresyon, fosfat ve tensin homoloğu (PTEN) mutasyonları ve kromozom 10q kaybıdır. İkincil GBM'DE, p53 mutasyonları ve kromozom 19q kaybı sıklıkla görülür.[2]
Glioblastoma tedavisi genellikle ameliyat, radyoterapi ver kemoterapi içerir. Ancak çok hızlı yayıldığı için en çok tekrar eden kanser türleri arasında yer alır. Son zamanlarda, alternatif elektrik alan terapisi ve immünoterapi GBM tedavisinde kullanılmaya başlayan yeni tedavilerdendir.[2] Glioblastoma tekrarlama olasılığı büyük ölçüde kök hücre tedavisine direnç göstermesinden kaynaklanır. Bu sebeple teröpatik çalışmalarda, çeşitli kök hücrelerin ve aynı zamanda normal nöral progenitör (öncü) hücrelerin farklılaşmasını sağlayan retinoik asit (RA) sıklıkla kullanılmaktadır.
Retinoik asit (RA) ve çeşitli izoformları, büyüme-gelişme için gerekli olan A vitamininin metabolizması sonucu oluşan metabolitlerden (ara ürün) biridir.[5] Hayvansal gıda kaynaklarından, örneğin yumurta ve karaciğer, ya da havuç ve ıspanak gibi bitkilerden emilen A vitamini vitamininin işlevlerine aracılık eder. Görme, hücre çoğalması, hücre farklılaşması, apoptoz, bağışıklık fonksiyonu, nöral fonksiyon ve embriyonik gelişimde önemli rol oynar.[5] Apoptoz ve kanser hücrelerinin farklılaşması gibi anti-kanser etkileri olduğu bilinmektedir.[5]
Yapılan çalışmalarda, RA’nın glioblastoma hücrelerinde proliferasyonu inhibe ettiği ortaya çıkmıştır.[6] Aynı zamanda farklılaşmayı destekleyip yayılmayı da engellediği gözlenmiştir.[6] Ayrıca apaotpzu indüklediği kanıtlanmıştır.[6] İnsan GBM hücre hatlarında yapılan çalışmada hücrelerin RA ile tedavi edilmelerinin ardından apoptoz hızında artış, hücre göçü (migration), hücre proliferasyonu ve yayılımda önemli derecede düşüş gerçekleşmiştir.[7] Tedaviden yalnızca 24 saat sonra göç mesafesi azalmış olup doz arttıkça azalış hızı da artış göstermiştir.[7] Yüksek dozda istila edilen hücre sayısı da yine aynı şekilde önemli ölçüde azalmıştır.[7] Bir diğer önemli nokta ise RA tedavisinin ardından MMP-2 ve MM9 mRNA ekspresyonlarında ve protein seviyelerinde büyük ölçüde düşüş gözlemlendiğidir.[6,7] MMP-2 ve MMP-9 proteinleri yayılmaya alan yaratmak için hücre dışı matrisi parçalayan böylelikle glioma istilasına aracılık eden faktörler olduğu bilinmektedir. Sonuç olarak, RA’nın glioma hücrelerinde MMP2/9 inhibasyonu aracılığıyla yayılmayı engellediği düşünülmektedir. Yapılan bir başka çalışmada RA glioblastoma hücrelerinde doza bağlı olarak hücre canlılığını önemli ölçüde etkilemiştir.[8] Ayrıca hücre morfolojisini değiştirmiş, hücre-matris adezyon kabiliyetinin azaltmıştır.[8] RA verildikten sonra, metabolik olarak aktif hücrelerin sayısı ve canlı adherent(yapışık) hücrelerin toplam sayısı analiz edilmiş, hücrelerin canlılığında doza ve zamana bağlı azalış meydana gelmiştir.[8] Analiz sonucu elde edilen sonuçlarda farklı dozlara maruz kalan hücrelerin çoğu uzun, ince dallanma morfolojisine sahipken kontrol hücreleri esas olarak yuvarlak, küçük hücre gövdeleri şeklinde olduğu gösterilmiştir.[8] Morfolojik değişimler farklılaşma olarak nitelendirilmektedir.
Son zamanlarda RA’nın diğer ajanlarla veya ilaçlarla birlikle kullanımı glioblastoma tedavisi çalışmalarının odağındadır. Örneğin, RA+IFN-gama birlikte kullanıldığında daha iyi etkiler elde edilmiştir.[6,9] RA ve IFN-gama kombinasyonu artan apoptoza, modüle edilmiş HLA clas II bileşenleri ifadesindeki artışa bağlı etkili immün cevaba yol açmıştır.[9]
Retinoik asit her ne kadar kendi başına tedavide etkin özellik sergilese de diğer kemoterapi ilaçlarıyla birlikte kullanımı tedaviye yanıtı oldukça artırır. Tamamen tedavi edilmesi güç olan beyin tümöründe töropatik yaklaşımlar büyük önem taşır. Bu sebeple retinoik asit ve diğer ajanlarla kullanımı beyin tümörü için etkili bir tedavi oluşturmada basamak görevi görmektedir.
Referanslar
Soomro, S. H., Ting, L. R., Qing, Y. Y., & Ren, M. (2017). Molecular biology of glioblastoma: Classification and mutational locations. JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association, 67(9), 1410–1414.
Davis M. E. (2016). Glioblastoma: Overview of Disease and Treatment. Clinical journal of oncology nursing, 20(5 Suppl), S2–S8.
Brennan, C. W., Verhaak, R. G., McKenna, A., Campos, B., Noushmehr, H., Salama, S. R., Zheng, S., Chakravarty, D., Sanborn, J. Z., Berman, S. H., Beroukhim, R., Bernard, B., Wu, C. J., Genovese, G., Shmulevich, I., Barnholtz-Sloan, J., Zou, L., Vegesna, R., Shukla, S. A., Ciriello, G., … TCGA Research Network (2013). The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell, 155(2), 462–477.
Şekil 1: Ocak 2021 tarihinde https://news.yale.edu adresinden erişildi.
Connolly, R. M., Nguyen, N. K., & Sukumar, S. (2013). Molecular pathways: current role and future directions of the retinoic acid pathway in cancer prevention and treatment. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 19(7), 1651–1659.
Karsy, M., Albert, L., Tobias, M. E., Murali, R., & Jhanwar-Uniyal, M. (2010). All-trans retinoic acid modulates cancer stem cells of glioblastoma multiforme in an MAPK-dependent manner. Anticancer research, 30(12), 4915–4920.
Liang, C., Yang, L., & Guo, S. (2015). All-trans retinoic acid inhibits migration, invasion and proliferation, and promotes apoptosis in glioma cells in vitro. Oncology letters, 9(6), 2833–2838.
Marjanović Vićentić, J., Schwirtlich, M., Kovačević-Grujičić, N., Stevanović, M., & Drakulić, D. (2017). All-trans retinoic acid influences viability, migration and adhesion of U251 glioblastoma cells. Archives of Biological Sciences, 69(4), 699–706. Retrieved from http://www.serbiosoc.org.rs/arch/index.php/abs/article/view/1617
Haque, A., Das, A., Hajiaghamohseni, L. M., Younger, A., Banik, N. L., & Ray, S. K. (2007). Induction of apoptosis and immune response by all-trans retinoic acid plus interferon-gamma in human malignant glioblastoma T98G and U87MG cells. Cancer immunology, immunotherapy : CII, 56(5), 615–625.