Beyin Travmalarında SUR1-Trpm4 Yapısının İşlevi ve Tip 2 Diyabet İlaçlarının Etkileri
Dilanur Toplak - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Fakültesi, İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
Sülfonilüre resöptörü 1 (SUR1), ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcı protein ailesine ait bir membran proteinidir [1]. ABC bağlayıcı kaset taşıyıcı proteinler 4 yapısal domainden oluşmaktadır: 2 transmembran domaini (TMD1 ve TMD2) ve 2 sitozolik nükleotid bağlayan alan (NDB). SUR1 proteini ise bu yapılara ek olarak N terminal transmembran helisine sahiptir (TMD0) [3]. Sülfonilüre resöptörü 1 (SUR1), Kir.6x ile çalışarak ATP hassas potasyum kanallarını oluşturur [2]. SUR1/Kir.6x kanalı pankreatit β hücrelerinde insülin taşınmasında önemli bir rol alır [2]. Kandaki glikoz miktarının artması pankreatit KATP kanallarını (SUR1/Kir.6x) kapatarak hücre içerisindeki ATP/ADP oranının artmasına sebep olur [2]. Bu artış membranın depolarize olmasına sebep olurken hücre içerisine Ca2+ girişini arttırır. Böylece pankreastan insulin salınımı gerçekleşir [2]. KATP kanalları vasküler düz kaslarda kan basıncının ayarlanmasını, kalp kası hücrelerindeyse iskemiye cevap vermede görev alır [2]. KATP kanallarının düzenlenmesi sülfonilüre ilaçları ve potasyum kanal açıcılarının bu kanala bağlanmasıyla düzenlenir [2]. Bu kanalın SUR1 birimi, ilaçlar için hedef olarak alınır. Tip 2 diyabet, hipertansiyon, yeni doğan diyabeti ve hiperinsülinemi SUR1/Kir.6x kanalının düzgün çalışmaması sonucunda oluşan hastalıklardandır [2,3].
SUR1 ayrıca merkezi sinir sistemin yaralanmalarında geçici reseptör potansiyel melastatin 4 (Trpm4) ile oluşturduğu SUR1/NCCa-ATP kanalı sayesinde nekrotik hücre ölümlerinden sorumludur [4,7]. Trpm4 tek değerlikli ve iki değerlikli katyonların hücre geçişini sağlayan transmembran proteinidir [4]. SUR1 proteinin Trpm4 ile oluşturduğu bu kanal kalsiyuma ve kalmoduline olan isteğini 2 katına çıkarmıştır [4]. Ayrıca SUR1/Trpm4 heteromer kanalları farelerde gerçekleşen omurilik yaralanmalarından sonra immünopresipitasyon ve FRET yöntemlerinde gözlemlenmiştir [4].
Şekil 1: SUR1-Trpm4 kompleksi a) Üstten görünüm b) Yandan görünüm ve hücre içine su alınımına bağlı astrosit şişmesi [8].
Yukarıdaki bilgileri görselleştirmek amacıyla Şekil 1 incelenebilir. Şekil 1’de SUR1-Trpm4 kompleksinin üstten (a) ve yandan (b) görünümü gösterilmiştir. Hücre içerisine su alınımına bağlı olarak astrosit şişmesi görselleştirilmiştir. Hücre içine giren Ca2+, hücrelerin su alınımında daha önce de bahsedildiği gibi önemli bir rol almaktadır.
Serebral iskemi, omurilik yaralanması, travmatik beyin hasarı, subaraknoid kanama, germinal matris kanaması gibi olaylarda son yapılan çalışmalar SUR1 proteinin de-novo koşullarda regülasyonunun Kir.6x proteininden bağımsız olarak arttığı gözlemlenmiştir [4]. Bunun yanı sıra SUR1 proteinindeki bu artış seçici olmayan katyon kanallarında da bir artışa sebep olmaktadır [4]. SUR1/Trpm4 kanalları nöronlarda, astrositlerde ve endotel hücrelerinde yalnızca merkezi sinir sistemi yaralanmalarından sonra gerçekleşen akut fazda gözlemlenebilmektedir [4]. Çalışmalar SUR1/Trpm4 proteinlerinin birlikte ifade edilmesinin Trpm4 proteinin hücre zarı trafiğindense SUR1 proteinin hücre zarındaki trafiğini etkilediği göstermiştir [4].
Beyin ödeminin artışı beyinde gerçekleşen bozulmuş beyin yapısı sonrası sıkça gözlenen bir durumdur [1]. Beyin ödemi, beynin içinde veya kafatası boşlukları arasında sıvı birikmesi durumuna verilen isimdir. Neoplazi, iskemik inme, travmatik beyin hasarlarından sonra beyin yapısında ödem oluşumu sıkça gözlemlenmektedir [5]. Yapılan araştırmalar sonucunda neoplazi dışındaki hasarlarda gözlenen ödem oluşumunun benzer moleküler mekanizmaya sahip olduğu kanısı ortaya çıkmıştır [5]. Kafatasının sabit hacmi ve şişliğin sekonder nöronal yaralanma üzerindeki etkisi düşünüldüğünde beyin-hücre hacim dengesinde gerçekleşen herhangi küçük çaplı bir değişim homeostazi üzerinde öngörülemeyen sonuçlar oluşturabilmektedir [5]. Hücre içinde veya hücre dışında gerçekleşen bu küçük değişimler, beyin ödemi, beyindeki bölgesel veya genel kan akış mekanizmasını bozarak hayati işlevi olan beyin bölgelerinin sıkışmasına yol açmaktadır [5]. Bu sıkışma kafatası basıncını arttırması hastanın ölümüyle sonuçlanabilmektedir. Ayrıca bu sıvı hücre içinde gerçekleşen iyon akışında değişimlere sebep olarak hareket potansiyeli üretimine, yayılmasına ve metabolizmasına müdahale etmektedir [5]. Bu müdahale sonucunda hücresel düzeyde bozulmalar gözlemlenir veya hücre ölümü gerçekleşebilir [5]. Osmoterapi bu süreçte uygulanan farmakolojik bir tedavi çeşididir [5]. Na+-K+2Cl- yardımcı taşıyıcı (NKCC1) kanalı ve SUR1/Trpm4 kanalları beyin ödemi oluşmasında hedef kanallar olarak belirlenmiştir [5]. Bu iyon kanallarının direk olarak engellenmesi amacıyla glibenclamide, bümatanide gibi ilaçlar kullanılmaktadır [5]. Bu aşamada insan üzerindeki araştırmalar halen devam etmektedir.
Beyin ödemi, kafatası içindeki 4 farklı sıvı değişimine bağlı olarak oluşabilir. Bunlar; serebral kan damarındaki kan, subaraknoid boşluk ve ventriküler sistemdeki omurilik sıvısı, beyin parankimasındaki interstisyel sıvı, nöron ve glia hücrelerinin hücre içi sıvılarındaki artıştır [5]. Bu sıvılar çözünen madde ve su olarak bakıldığında herhangi bir izolasyona sahip değildir ve spesifik hareketlere sahiptir. Serebral endotel, glia ve nöron hücreleri tarafından bu sıvıların değişimleri kontrol altına alınmaktadır [5]. Daha önce de bahsettiğimiz gibi sıvı mekaniğinde bakıldığında ödem değişimi iyon oranlarındaki değişimlerin aksiyon potansiyelini değiştirmesi sabit hacimdeki kafatası içerisindeki basıncı arttırır, serebral komprese bağlı olarak ölüme sebep olabilir [5]. Beyin hasarından sonra gerçekleşen iyonik değişimler öncelikle sitotoksik, iyonik ve son olarak vazojenik (beyin parankimasına geçen sıvı) ödeme sebep olmaktadır [5]. İskemi Na+-K+ adenosinetriposfataz (ATPase) üzerinden birincil aktif taşımayı durdurmaktadır [5]. Bunun sonucu olarak ikincil aktif taşımadaki ortak taşıyıcılar ve iyon kanalları üzerindeki pasif taşıyıcılar hücresel çalışmaları sürdürmek için uğraşırlar [5]. Sülfonilüre reseptörü 1’e bağlı olarak seçici olmayan katyon kanallarının (Trpm4) iskemik astrositlerde ATP’den enerji sağlayarak açıldığı ve bu açılma sonucu sitotoksik ödem oluşturduğu gözlenmiştir [1]. Nöron ve nöroglialar ozmotik olarak aktif çözünenleri hücre içerisinde biriktirmeye başlarlar. Bunun sonucunda hücre şişmeye başlar ve hücre dışına sıvı akışı gerçekleşmeye başlar [5]. Sitotik ödem oluşumu hücre içerisinde sodyum birikmesine bağlıdır [5,7]. Sodyum konsantrasyonuna bağlı olarak endotel ve nöroglia hücrelerinin çalışmasının bozulması kan-beyin bariyerini aksatmakta ve vazojenik ödem oluşturmaktadır [5]. Sitotik ödem aşamasında iyon kanalları gibi taşıyıcılar üzerinden gerçekleşmektedir [5]. SUR1/Trpm4 kanalları ve hücre içine sodyum girişini kontrol eden NKCC1 taşıyıcısının aktivasyonu iskemiye bağlı olarak oluşan hücre dışı potasyum artışı, pH değişimi gibi sebepler sonucunda aktif hale gelir [5]. Aktif olana kanallar hücre içine katyon alımını arttırır, katyonlar su alımını tetikler ve hücre şişmesi gözlenir [4,5,7].
SUR1/Trpm4 kanalları ve NKCC1 taşıyıcısı üzerinde yapılan başka bir çalışmadaysa travmatik beyin hasarına sahip kemirgen modellerde NKCC1 taşıyıcısının çalışması için ATP gerektiğini ama SUR1/Trpm4 kanallarının aktivasyonunun ortamda ATP olmadığında gerçekleştiği gözlemlenmiştir [6]. İskemi/reperfüzyonda gerçekleşen bu zıt çalışma mekanizması hücre enerji sistemini önemsemeden sürekli olarak ödem oluşmasına sebep olmaktadır [6]. Kritik ATP’nin tükenmesi SUR1/Trpm4 kanallarının daimî açıklığına sebep olurken endotel hücrelerinin onkotik ölümüne neden olur [6,7]. Onkotik ölüm ise kılcal damar fragmantasyonu ve ikincil kanamaya sebep olur [6].
Daha önce bahsedildiği gibi SUR1/Trpm4 kanallarının açılması halinde hücre içine alınan su ve sodyum miktarında artış, onkotik hücre şişmesi ve nekrotik hücre ölümüne sebep olur [4,5]. Beyin şişmesi riski olan iskemik inme hastaları üzerinde yapılan klinik çalışmalarda tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan gliburid (glibenklamide) ilacının ölüm ve enfarktüs hacmini azalttığı ayrıca nörolojik iyileşme sağladığı gözlemlenmiştir [5,7].
Referanslar
1. Simard, J., Chen, M., Tarasov, K. V., Bhatta, S., Ivanova, S., Melnitchenko, L., . . . Gerzanich, V. (2009). Newly expressed SUR1-regulated NCCa-ATP channel mediates cerebral edema after ischemic stroke. Nature Medicine, 433-440.
2. Conti, L. R., Radeke, C. M., & Shyn, S.-L. (2001). Transmembrane Topology of the Sulfonylurea Receptor SUR1*. The Journal of Biological Chemistry.
3. Aittoniemi, J., Fotinou, C., & Craig, T. J. (2008). SUR1: a unique ATP-binding cassette protein that functions as an ion channel regulator. Royal Society.
4. Woo, S. K., Kwon, M. S., Ivano, A., Gerzanich, V., & Simard, J. (2013). The Sulfonylurea Receptor 1 (Sur1)-Transient Receptor Potential Melastatin 4 (Trpm4) Channel. Journal of Biological Chemistry, 3655-3667.
5. Walcott, B. P., Kahle, K. T., & Simard, J. M. (2012). Novel treatment targets for cerebral edema. Neurotherapeutics, 9(1), 65-72.
6. Simard, J. M., Kahle, K. T., & Gerzanich, V. (2010). Molecular mechanisms of microvascular failure in central nervous system injury—synergistic roles of NKCC1 and SUR1/TRPM4: A review. Journal of neurosurgery, 113(3), 622-629.
7. Sheth, K. N., Kimberly, W. T., Elm, J. J., Kent, T. A., Mandava, P., Yoo, A. J., ... & Albers, G. W. (2014). Pilot study of intravenous glyburide in patients with a large ischemic stroke. Stroke, 45(1), 281-283.
8. Stokum, J. A., Kwon, M. S., Woo, S. K., Tsymbalyuk, O., Vennekens, R., Gerzanich, V., & Simard, J. M. (2018). SUR1‐TRPM4 and AQP4 form a heteromultimeric complex that amplifies ion/water osmotic coupling and drives astrocyte swelling. Glia, 66(1), 108-125.
.