Beynimizde Neler Oluyor? – Antidepresanların Çalışma Mekanizması
Başak Toker - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi
Her ne kadar fiziksel rahatsızlıklar kadar ön planda olmasa da günümüzde psikolojik rahatsızlıklar popülasyonun büyük bir kısmını etkilemektedir. 2020 itibariyle yalnızca majör depresyonun dünya nüfusunun %17’sinde görüldüğü bilinmektedir.[1, 2] Peki bu nasıl gerçekleşir? Gündelik hayatımızdaki sıkıntılar, stres vb. faktörlerin psikolojimizi etkilediğini hepimiz biliyoruz fakat beynimizde tam olarak neler oluyor? Antidepresanlar ve psikostimülanlar nasıl etki eder? Bütün bunları anlamak için öncelikle monoamin adı verilen ve ruh halimizin şekillenmesinde rol alan nörotransmiterleri anlamamız gerekir.
Serotonin, Dopamin ve Nörepinefrin
Beyin kimyası yalnızca üç maddeye indirgenemese de ruh halini etkileyen başlıca moleküller serotonin, dopamin ve nörepinefrindir. Bunlar nörotransmiter olarak görev yapan monoaminlerdir. Bazı belirli ortak özelliklere sahip olmalarına karşın; beyindeki görevleri, reseptörleri ve etki mekanizmaları açısından farklılık gösterirler. Nörotransmiterler, sinir hücrelerinin akson terminalinde sentezlenir ve sinaptik kesecik adı verilen keseciklerde depolanır. (Şekil 1) Daha sonra bu keseciklerden çıkarak iki sinir hücresi arasında bulunan sinaps boşluğuna salınır. Bu boşluktaki nörotransmiterler, uygun reseptörlere bağlanarak çeşitli hücresel yolakları aktive eder ve böylelikle etki etmiş olur. Bir süre sonra ise bu moleküller tekrar keseciklere depolanarak veya parçalanarak daha fazla etki göstermesi engellenir.[3]
Bu üç nörotransmiter de “mutluluk” ile ilişkilendirilse de farklı birçok fonksiyonları vardır. Serotonin; mod, davranış, iştah, acı algısı, uyku ve cinsel aktivite gibi konularda etki gösterir. Dopamin; ödül, haz, motor beceriler ve dürtüler gibi konularda etki gösterir.[5] Son olarak nörepinefrin ise özellikle konsantrasyonda ve modda önemli ölçüde etkide bulunmaktadır.[6]
Antidepresanlar
Antidepresanlar, klinik depresyonu tedavi etme amaçlı kullanılan ilaçlara verilen addır. Aynı zamanda obsesif kompulsif bozukluk, anksiyete bozukluğu ve travma sonrası stres bozukluğu gibi diğer psikolojik rahatsızlıklarda da kullanıldığı gibi; fibromiyalji gibi sinirsel hastalıkların semptomlarının azaltılmasında da kullanılmaktadırlar.[7] Toplumda bulunan algının aksine; antidepresanlar bir tane değildir ve hepsinin çalışma mekanizması, dolayısıyla vücuttaki etki ve yan etkileri farklılık göstermektedir. Antidepresanlar çalışma mekanizmalarına göre ana olarak 5 gruba ayrılmaktadır:
1. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI)
2. Serotonin-nörepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI)
3. Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI)
4. Trisiklik antidepresanlar
5. Atipik antidepresanlar
Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), adından da anlaşılacağı üzere serotonin taşıyıcı proteinini (SERT) bloke ederek serotoninin hücre içine geri alımını engeller. Böylece sinaps boşluğunda daha uzun süre ve daha büyük yoğunlukta kalmasını sağlar. [8] Türkiye’de satılmakta olan SSRI’lar;
· Sitalopram (Cipram, Citol, Citoles, Citrex, ...)
· Essitalopram (Cipralex, Citoles, ....)
· Fluoksetin (Prozac, Fulsac, Depreks, Depset,...)
· Fluvoksamin (Faverin)
· Sertralin (Selectra, Lustral, Serdep, Seralin,...)
· Paroksetin (Seroxat, Xetanor, Paxil, Paxera,....)
şeklinde sıralanabilirler.[9] Beyindeki serotonin reseptörlerinin fazla uyarılması, olumlu sonuçlar doğurduğu gibi bazı yan etkilere de yol açabilmektedir. Bunlardan en sık görülenleri; sindirim problemleri, anksiyete, ajitasyon ve uykusuzluktur. Aynı zamanda uzun süreli SSRI tedavisinin kilo almaya ve cinsel bozukluklara yol açabileceği bilinmektedir.[10]
Serotonin-nörepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI), SSRI’lara benzer bir şekilde çalışmaktadır. Tek fark, yalnızca serotoninin geri alımını engellemek yerine nörepinefrinin de hücre içine geri alımını engellemektedir. Kullanım amaçları iki antidepresan için de genel olarak depresyon tedavisi olsa da SNRI’ların aynı zamanda nöropatik ağrılara da iyi geldiği görülmüştür.[11] En sık kullanılan çeşitleri venlafaksin (Efexor, Veniba) ve duloksetindir (Cymbalta, Duxet, Dyloxia).
Monoamin oksidaz; beyinde dopamin, serotonin ve nörepinefrini parçalamakla sorumlu olan bir çeşit enzimdir. Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ise bu enzimin çalışmasını engelleyerek nörotransmiter yıkımını durdurur. (Şekil 2) Böylelikle beyindeki nörotransmiter miktarının azalmasının önüne geçilmiş olur.[12] Moklomebid, Türkiye’de satılan bir MAOI örneğidir.
Trisiklik antidepresanlar, üç nörotransmiterin de geri alımını engelleyerek çalışır. Bunun dışında muskarinik ve histamin reseptörlerini de bloke ettiği bilinmektedir. Yan etkilerinin fazla olması sebebi ile çok sık kullanılmamaktadır. Opipramol, imipramin, klomipramin ve amitriptilin trisiklik antidepresanlara örnektir.[14]
Bu dört kategoriye girmeyen antidepresanlar ise atipik antidepresanlar olarak adlandırılır. Özellikle diğer antidepresanların sebep oldukları yan etkileri göstermemeleri sebebi ile sıklıkla tercih edilirler. Örneğin, nörepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörü olan bupropion (Wellbutrin) kullanımında serotonerjik bir etkiye sebep olmadığından dolayı SSRI ve SNRI kullanımında görülen birçok olumsuz yan etki görülmemektedir.[15] Bunun yanı sıra; SSRI, venlafaksin (SNRI) ve bupropion kullanımının karşılaştırıldığı bir çalışmada bupropion’un kognisyonu ve dikkati diğerlerine göre belirgin oranda daha fazla arttırdığı gözlemlenmiştir.[16]
Referanslar
1. Kessler, R. C. (2012). The Costs of Depression. Psychiatric Clinics of North America, 35(1), 1–14. doi:10.1016/j.psc.2011.11.005
2. Duman, R. S., Shinohara, R., Fogaça, M. V., & Hare, B. (2019). Neurobiology of rapid-acting antidepressants: convergent effects on GluA1-synaptic function. Molecular psychiatry, 24(12), 1816–1832. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0400-x
3. Elhwuegi, A. S. (2004). Central monoamines and their role in major depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 28(3), 435–451. doi:10.1016/j.pnpbp.2003.11.018
4. 20 Eylül 2020 tarihinde https://tr.wikipedia.org/wiki/Sinaps adresinden erişildi.
5. Blows, W. T. (2000). Neurotransmitters of the Brain: Serotonin Noradrenaline (Norepinephrine), and Dopamine. Journal of Neuroscience Nursing, 32(4), 234–238. doi:10.1097/01376517-200008000-00008
6. Terbeck, S., Savulescu, J., Chesterman, L. P., & Cowen, P. J. (2016). Noradrenaline effects on social behaviour, intergroup relations, and moral decisions. Neuroscience and biobehavioral reviews, 66, 54–60. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.03.031
7. Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Sistemi (2018, 16 Ağustos) Antidepressants. 20 Eylül 2020 tarihinde https://www.nhs.uk/conditions/antidepressants/ adresinden erişildi.
8. Harmer, C. J., Duman, R. S., & Cowen, P. J. (2017). How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. The lancet. Psychiatry, 4(5), 409–418. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(17)30015-9
9. 22 Eylül 2020 tarihinde https://www.aydineczaciodasi.org.tr/haber-1848 adresinden erişildi.
10. Ferguson J. M. (2001). SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry, 3(1), 22–27. https://doi.org/10.4088/pcc.v03n0105
11. Thor, K. B., & Yalçin, I. (2007). Duloxetine. Comprehensive Medicinal Chemistry II, 123–135. doi:10.1016/b0-08-045044-x/00295-9
12. Sub Laban T, Saadabadi A. (2020, 22 Ağustos) Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOI). 22 Eylül tarihinde https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ adresinden erişildi.
13. 22 Eylül 2020 tarihinde https://www.memorangapp.com/flashcards/254700/SNP+-+Monoamine+Oxidase+inhibitor+-+MOAi/ adresinden erişildi.
14. Örsel S. 2004. Depresyonda Tedavi: Genel İlkeler ve Kullanılan Antidepresan İlaçlar. Klinik Psikiyatri. 4:17-24
15. Rush, A. J., Trivedi, M. H., Wisniewski, S. R., Stewart, J. W., Nierenberg, A. A., Thase, M. E., … Fava, M. (2006). Bupropion-SR, Sertraline, or Venlafaxine-XR after Failure of SSRIs for Depression. New England Journal of Medicine, 354(12), 1231–1242. doi:10.1056/nejmoa052963
16. Gualtieri, C. T., & Johnson, L. G. (2007). Bupropion normalizes cognitive performance in patients with depression. MedGenMed : Medscape general medicine, 9(1), 22.