Beynin Yetenekli Hücreleri Astrositler: Fonksiyonları ve Hastalıklarla İlişkisi
Tuğçe Gül Yeşilyayla-Lisans Öğrencisi/Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen-Edebiyat Fakültesi, Uludağ Üniversitesi
Nöronlar beynimizde yalnız değillerdir, yetişkin insan beyninde glialar toplam hücrenin büyük çoğunluğunu oluşturmakta, glialar da astrositler, oligodentritler, mikroglialar ve kondrotin sülfat proteoglikan NG2-pozitif hücreler gibi çeşitli tipleri kapsamaktadır[1].
Astrositler kompleks yapıda morfolojiye sahip hücreler olup sinir hücreleri arasında arborizasyondan (dallanma) ve nöronlara her türlü destekten sorumludur.[2]. İkinci mesajcılar, iyon kanalları proteinleri, çözünebilen taşıyıcı proteinler ve çok çeşitli reseptörleri eksprese ederler[2]. Ayrıca toplam beyin hücresinin hemen hemen %20-40’ını kapsayan, en bol bulunan glia tipleridir[3]. Her astrosit beynin farklı bölgelerine yerleşmiş ve her biri diğerinden farklı olarak görevlerini sürdürmektedirler. Beyin kan akışı kontrolünün yanında bilişsel becerilerin kazanılması , çeşitli yapısal, metabolik ve homeostatik fonksiyonları ile beynin en yetenekli hücresi olarak nitelendirilmektedir.[2]. Astrositlerin nöronlara destek hücresi olarak çalışmasının yanı sıra adenozin 5’trifosfat, glutamat ve D-serin’in salınımında da aktif bir role sahiptir[4]. Kısaca Astrositler nöral aktiviteye cevap verebilir, gliotransmitterlerin salınımını sağlayabilmektedir[5].
Klasik nöroanatomik çalışmalarda astrositler morfolojik olarak ve bulundukları konuma göre iki grupta kategorize edilmiştir. İlk grup gri maddedeki protoplazmik astrositleri ikinci grup da fibröz astrositleri içermektedir[6]. Protoplazmik astrositler memeli beyinlerinin birçok bölümünde fonksiyon göstermekte ve pre-postsinaptik yapıların oluşmasında ve gelişiminde rol almaktadırlar[3]. Ayrıca kan vezikülleriyle ‘endfoot’ olarak adlandırılan hücresel kompartmanın özelleşmesi sayesinde direk iletişim kurabilmektedirler[6]. Fibröz astrositler ise corpus callosum (beyinde motor,bilişsel ve duyusal bilgiyi beyin yarım küreleri arasında aktaran lif demeti,200 milyona yakın akson içermekte) gibi miyelinli aksonal yollarla ilişkilidir ve ranvier boğumu ile bağlantılıdır[6].
Astrositlerin Nöronal Plastisiteye ve Bilişsel Becerilere Katkısı
Erken gelişim aşamasında beynin neokortikol (beynin en dış tabakası) anatomisi genetik ve moleküler belirteçlerle başlamakta lakin zihin haritalarının oluşması nöral aktivitenin artışının bir sonucu olarak sinaptik plastisite sayesinde gerçekleşmektedir[7]. Astrositler yukarıda da belirtildiği gibi yetenekli hücreler olup sinaptik plastisite için gerekli matrisellüler proteinler, çeşitli sitokinler, glikoprotein ve lipid sınıfı kilit moleküller, heparan sülfat ve kondrotin sülfat protoglikan vb. sinyal molekülleri sayesinde sinaptik süreçte etkin bir rol almaktadır[6]. Örneğin heparan sülfat protoglikan 4, dentritik yüzeylerinde bulunan ve sinaptik oluşumdan sorumlu AMPA reseptörlerini kuvvetlendirmektedir. Astrositler presinaptik (sinaptik yapının ilk hali) astrosit proses denilen işlemler için metabotropik ve iyonotropik nörotransmitter reseptörleriyle tasarlanmıştır[6].Bu tasarımlar sinaptik döngünün devamı, nöronal cevabın oluşması ve fonksiyon gösterebilmesi için en önemli kabiliyetlerden sadece biridir[6]. Astrositlerin birinci en önemli fonksiyonu olarak bilinen işlevi Ca+2’nin zarlar arası geçişini indüklemektir[8]. Örneğin Hipokampustaki pirimidal nöronların aktivasyonu metabotropik glutamat reseptörlerinin uyarımıyla astrositik Ca+2 seviyesini yükselmektedir[5]. Bu aktivasyon durumu çeşitli sinyal moleküllerinin salınımına veya gap junction (hücre bağlantısı yapısı) aracılığıyla komşu astrositler arasında iletişimin kurulmasını sağlamaktadır[5]. Ayrıca intraselüler kalsiyum seviyesinin artışı astrositlerden gliotransmitterler ve D-serin gibi moleküllerin salınmasını ve ADP, asetilkolin ve histaminin indüklenmesini sağlamaktadır. Özetle bu Ca+2 artışı özellikle glutamat, ATP, WIN ve B1 reseptör agonistlerini ve çeşitli nörotransmitter salınımını tetiklemektedir[9]. İkinci önemli fonksiyonu Ca+2 seviyesinin bir sonucu olarak gliotransmitterlerden ATP sekresyonudur. [8]. Üçüncü bir fonksiyonu ise belirli koşullar altında salgılanan ve belirli beyin bölgelerinde bulunan glutamatın salınmasıdır[8]. Majör uyarıcı bir nörotransmitter olan glutamat yine astrositlerde glutamat sentaz enzimiyle glutamine dönüşmektedir.[ 9] Bu şekilde sinaptik iletişim korunmuş olmaktadır. Sinaptik transmisyonun (aktarmanın) devam edebilmesi astrositlerde ifade olan glutamat vb. nörotransmitterlerin taşıyıcılarla alınmasıyla düzenlenmektedir. Taşıyıcı olarak ise iki majör molekül bulunmaktadır: glutamat taşıyıcı 1 (GLT-1) ve glutamat aspartat taşıyıcı(GLAST). Glutamat alımı Kir4.1 kanallarından K+ tamponlanması ile nöral ağ oluşumunu modüle etmektedir[9].
Astrositler, Ca+2 yolağında kullanılmak üzere mGluR5’i ve adenilat siklaz yolağında ise mGluR3’ü eksprese etmektedirler[9].
Post-sinaptik nöronlarda İki önemli iyonotropik nörotransmitter reseptörü olarak AMPA ve NMDA (N-metil D-aspartat) reseptörleri bulunmaktadır. AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izokonazol propiyonik asit) reseptörü glutamatın bağlanmasıyla aktive olurken NMDA reseptörü Na+, K+ ve Ca+2 iyon kanalları açılmadan önce hem glutamatın hem de yardımcı bir agonistin (D-serin veya glisin gibi) bağlanması gerekmektedir. Bu reseptörler sinaptik olaylardaki uyarıcı sinapsların çoğunda ve gelişimde kritik bir rol oynamaktadır. Bu reseptörlerin ifadesinde, trafiğinde ve sinyalindeki değişiklik sinaptik işlev bozukluğuyla birlikte birçok nörolojik hastalıkla ilişkilendirilmiştir.doi Astrositlerin sinaptik plastiteyi etkileyebilmesini sağlayan bir başka molekül kannabioid tip 1 reseptör (CB1R) sinyalidir[2]. CBR1; merkezi sinir sisteminde astrositlerde yüksek derecede ifade olurken nöronlarda ekspresyonu düşük seviyededir. Sinaptik fonksiyonların yönetimindeki doğal ligandlar için beyinde birikmesi gerekmektedir[2]. Nihayetinde diğer moleküller gibi nöronal aktiviteyi ve hafıza becerilerini etkilediğinden sinapsların iletişimine aracılık etmektedir[2].
Beynin hafıza ve öğrenme becerisinin altında yatan fenomen sinaptik kuvvetteki değişiklikler ile alakalıdır. Uzun süreli güçlendirme olarak çevirdiğimiz long-term potentiation(LTP); sinaptik bağlantıdaki uzun süreli kalıcı güçlendirmeyi belirtmekteyken uzun süreli depresyon yani long-term depression (LTD) olgusu sinapslardaki zayıflamayı açıklamaktadır. NMDR reseptörü vasıtasıyla oluşan nöron aktivasyonu LTP’lerin çoğunda önemli işlev görmektedir[10].
Şekil1: pre-postsinaptik işlemlerde astrosit işlevi[11].
Nörolojik Hastalıklarda Astrositlerin Payı
Nörodejeneratif hastalıkların çoğu sinaptik disfonksiyon, nöroenflamasyon, apoptotik hücre ölümüyle karakterize edilmiş ve hastalığa özgün bilişsel çöküş ve motor bozukluklarıyla ilişkilendirilmiştir[5]. Sağlıklı bir sinaptik gelişim sağlıklı çalışan astrositleri gerektirmektedir. Herhangi bir neden sonucu meydana gelen astrositlerdeki işlev bozukluğu Parkinson, Alzheimer, Huntington başta olmak üzere, kırılgan X sendromu, Rett’s sendromu, inme, Şizofreni ve Epilepsi gibi çok ciddi ölümcül nörolojik hastalıklara sebep olmaktadır[11].
1. Alzheimer Hastalığı: Alzheimer Hastalığı(AH); tüm demans(bunama)türlerinin yaklaşık %60-70’ini oluşturmaktadır[10].Bu hastalığın ilerlemesiyle bireyin dil ve yönetimsel becerileri bozulmakta, motor, bilişsel ve duyusal işlevlerde ciddi hasar meydana gelmektedir. AH’nin nöropatolojik değişimlerine bakıldığında amiloid-β (A-β) fibril ve hiperfosforillenmiş mikrotübül ilişkili tau proteinlerinden oluşmuş mikrofibril düğümleri beyinde nöritik plakalar oluşturmaktadır[10]. Amiloid-β proteini beyin için toksiktir ve astrositlerde morfolojik ve fonksiyonel olarak ciddi derecede hasar yaratmaktadır[10]. Yanlış katlanmış tau proteinleri de astrositleri de kapsayan glia hücrelerinde birikmektedir. Amiloid-β, yukarıda da belirtilen sinaptik fonksiyonda önemli AMPA ve NMDA reseptörlerini azaltmaktadır[11]. A-β ayrıca astrositlerde metabolik bozulmalara neden olmaktadır ve normal şekilde olması gereken sinaptik aralıktaki glutamat salınımın astrositlerdeki glutamat alımını gerçekleştirmesini engellemektedir[11]. AH’de sinaptik plastisite için katılan gliotransmitterlerden en güçlüsü GABA’dır ve memeli beyninde nörotransmitterlerin majör inhibitörüdür. GABA glutamin sentazın ifadesinin/fonksiyonunun azalmasından sorumludur. Glutamin sentezi sırasında astrositler amonyumu metabolize etmektedirler, metabolize edilemeyen amonyum beyin için ölümcül olacak kadar tehlikeli olabilmektedir. Hastalarda GABA seviyesi beyin-omurilik sıvısında yükselmektedir[10]. Farelerde de LTP gelişimine karşı GABA reseptörlerinin de seviyesi önemli ölçüde artış göstermiştir[10] Sonuç olarak AH’de astrositlerin nöronal enerji metabolizması etkilenmekte, nörovaskülerde işlev kaybına ve inflamasyona neden olmaktadır.
2. Kırılgan X sendromu: Kırılgan X sendromunda (KXS) bilişsel bozukluklar, sosyal anksiyete, dikkat eksikliği ve otizm-benzeri davranışlarla karşılaşılmaktadır. FMR1 genindeki 5’ çevirisi yapılmayan (untranslated) bölgedeki CGG tekrarlarının genişlemesi sonucu gen fonksiyon kaybı nedeniyle oluşan bir hastalıktır[11] Neticede gen işlev görmediği için FMRP ifadesi gerçekleşmemektedir[12]. FMRP normalde beyinde yüksek seviyede eksprese olan ve dentritik uzantıların gelişimi için esansiyel bir proteindir[11]. FMR1 mutant farelerde sinaptik iletişimde çöküş (LTD), sinaptik plastisitede bozulmalar, dendritik uzantıda anomaliler gözlenmiştir[12]. FMRP; hedeflediği spesifik mRNA’ların translasyonel repressörü (baskılayıcı) gibi davranır, negatif feedback (geri besleme) sayesinde mGluR5 aktivitesini azaltmaya yönelik düzenlemektedir[12]. FMRP yokluğundaki sinapslarda aşırı artmış mGluR sinyali LTP’de değişikler,dendrit uzantılarında anormal morfoloji ve yanlış olgunlaşmayla ilişkilendirilmiştir[11]. KXS’de AMPA reseptöründe değişiklikler rapor edilmiş, hastalığın patolojisine bakıldığında glutamat boşluğu nedeniyle işlev bozukluğunun neden olabileceği düşünülmektedir. Fmr1 mutant farelerde GLT-1 ifadesinin azaldığı kanıtlanmış (GLT-1 astrositlerdeki glutamat geri alımını azaltmaktadır)[11]. Yine fmr1 geni mutant farelerde GLT-1 ifadesinin azalmasına katkıda bulunan astrositik mGluR5 ekspresyonunu düşürdüğü bulunmuştur. Bu sonuç bizlere mGluR’ların ifadesi KXS’yi önemli ölçüde etkilediğini ve farklı bozukluklara neden olduğuna dair ipucu vermektedir. Gelecek çalışmalar KXS ve astrositler arasındaki ilişkinin daha iyi aydınlatılması hastalık için tedavi gelişmesine yeni bir bakış açısı kazandıracaktır[11].
3. Huntington’s Hastalığı (HH): HTT genindeki CAG tekrar bölgelerinin genişlemesi sonucu oluşan motor ve nöropsikiyatrik bozulmalarla karakterize kalıtsal dominant bir hastalıktır. Dendritik uzantılardaki işlev bozukluğu, sinaptik kayıp ve sonucunda kaçınılmaz nöron ölümü nedeniyle çok ciddi bir hastalıktır[11]. Hastalığın erken aşamalarında yani astrosit ifadesi ve fonksiyonu bozulmadan önce beynin striatum bölgesindeki astrositlerde mutant huntingtin proteininin biriktiği gösterilmiştir[11] Hastalıkta astrositlerde bulunan Kir4.1 potasyum iyon kanalı ifadesi azalmıştır[11]. Bu nedenle hücre dışı K+ seviyesi artmakta, striatumda bu sebeple bozulmalar başlamakta ve sonuçta toksik bir etki oluşmaktadır. Kir4.1’in kaybı GLT-1 kaybıyla bağlantılıdır. (GLT-1; astrositlerde glutamat geri alımını azalttığını, Ca+2 sinyalini arttırdığını ve mGluR’ların aktivasyonunu teşvik ettiğini bir kez daha hatırlayalım.) HH hastalarına in vivo olarak Kir4.1 verildiğinde GLT-1 ifadesine yardım ettiği astrositlerdeki Ca+2 ve glutamat sinyalinin iyileştiği rapor edilmiş ve HH hastalarına tedavi için yeni umut verici bir terapötik yaklaşım sağlanmıştır[11].
4. Şizofreni: Şizofreni, sanrılar, halüsinasyonlar, motivasyon düşüklüğü gibi sosyal davranışlarda bozulmaları kapsayan güçten düşürücü genetik kökenli bir hastalık türüdür [11]. DISC1 geni yapılan çalışmalarda dentritik büyüme, hücre proliferasyonunda rol aldığı kanıtlanmış ve şizofreni gelişimiyle ilgili olduğuna dair güçlü kanıtlar bulunmuştur. Kanıtlardan biri sinapslarda bulunan genin ürettiği protein Şizofreni 1’de (DISC1) bozulmuştur[11]. Ayrıca DISC1 astrositlerde de mevcut bir protein olup mutant astrositik DISC1, in vitro olarak astrositler aracılığıyla D-serin üretimini azaltmaya neden olmaktadır [11]. D-serin NMDA reseptörünün aktivasyonu için gerekli bir liganddır. Şizofrenide ayrıca NMDA reseptörüyle ilişkili glutamat aktarımı eksikliği de görülmektedir[11].
Sinirbilim çalışmaları ve nörolojik hastalıkların aydınlatılması için geleneksel çalışmalarda genel olarak nöronlar arasındaki boşlukların doldurulması amaçlanmış, astrositler gibi diğer hücre tipleriyle olan ilişkiler ihmal edilmiştir[11]. Astrositler konusunda yapılacak gelecek çalışmalar çeşitli hastalıkların anlaşılması, kilit mekanizmalar ve yeni yolakların keşfinde iyi bir yol göstereceğine şüphemiz yoktur. Astrosit mekanizmalarının daha iyi anlaşılması yeni inovatif tedavilere yardım edecektir.
Referanslar
Freeman, R.M. 2010. Specification and Morphogenesis of Astrocytes . Science. 05.330(6005). 774–778. doi:10.1126/science.1190928
Santello, M. Toni, N. Volterra, A. 2019. Astrocyte function from information processing to cognition and cognitive impairment. Nature Neuroscience. 22. 154–166. doi.org/10.1038/s41593-018-0325-8
Zhou, B. Zuo, Y.X. Jiang, R.T. 2019. Astrocyte morphology: Diversity, plasticity, and role in neurological diseases. CNS Neuroscience&Therapeutics. .1–9. DOI: 10.1111/cns.13123
Wenker, I. 2010. An Active Role for Astrocytes in Synaptic Plasticity?. Journal of Neurophysiology. Vol.104. doi:10.1152/jn.00429.2010
Singh, A. Abraham, W.C. 2017. Astrocytes and synaptic plasticity in health and disease. Exp Brain Res. 235:1645–1655. DOI 10.1007/s00221-017-4928-1
Allen, N.J. Eoglu, C. 2017. Cell Biology of Astrocyte-Synapse Interactions. Neuron Review. Volume96. Issue3. P697-708. doi.org/10.1016/j.neuron.2017.09.056
Rossi, D.J. 2012. Astrocytes join the plasticity part. Nature NeuroScience. 15(5):649-51.DOI: 10.1038/nn.3095
Sancho, L. Contreras, M. Allen, N.J. 2020. Glia as sculptors of synaptic plasticity. S0168-0102(20)30488-0. doi.org/10.1016/j.neures.2020.11.005
Vasile, F. Dossi,E. ROuach, N. 2017. Human astrocytes: structure and functions in the healthy brain. Brain Struct Funct . 222:2017–2029. DOI 10.1007/s00429-017-1383-5
Acosta, C. Anderson,H.D. Anderson, C.M. 2017. Astrocyte Dysfunction in Alzheimer Disease. Journal of Neuroscience. 95(12):2430-2447. DOI:10.1002/jnr.24075
Suarez, E.B. Caldwell, A.L.M. Allen, N.J. 2016. Role of astrocyte–synapse interactions in CNS disorders. The Journal of Physiology. 595-6. DOI: 10.1113/JP270988
Cheng, C. Sourial, M. Doering, L.C. 2012. Astrocytes and Developmental Plasticity in Fragile X. Neural Plasticity. 2012:197491.doi:10.1155/2012/197491