BİYOTRANSFORMASYON VE SİTOKROM P450 SİSTEMİ
Güncelleme tarihi: 7 Ara 2019
Kübra Sena BAŞ, MSc – Moleküler Biyoloji ve Genetik, Necmettin Erbakan Üniversitesi
Vücudumuz gün içerisinde birçok zararlı maddeye maruz kalır. Soluduğumuz hava, kullandığımız ilaçlar veya kötü alışkanlıklarımız sonucu hücrelerimizde toksik maddeler birikir. Peki bunların tamamı yaşamımız boyunca vücudumuzda mı kalıyor yoksa hücrelerimizde bir mekanizma sonucu elimine mi oluyor? Besin dışında vücuda giren her türlü maddeye ksenobiyotik denir. Ksenobiyotiklere örnek olarak ilaçlar, kimyasal karsinojenler, insektisitler, sigara dumanı, yiyecek katkı maddeleri, bitki metabolitleri ve endüstriyel tarım ilaçları verilebilir. İlaçların organizmada değişikliğe uğrayarak vücuttan uzaklaştırılmasına ise biyotransformasyon, biyotransformasyon sonucu ilacın dönüştüğü moleküle de metabolit denilmektedir. Metabolitler genelde ilaçlara göre daha az zararlı veya zararsız moleküllerdir ve bir detoksifikasyon reaksiyonu sonucu metabolitlere faz1, faz2 ve faz3 denilen enzim grupları ile dönüşürler. Faz 1 enzimleri öncelikli olarak oksidasyon, redüksiyon, hidroksilasyon ve demetilasyon işlemlerini yaparlar. Bu işlemlerle yabancı maddeler metabolizma yolunda faz 2'ye hazırlanmış olur. Faz 1 metabolizması büyük ölçüde P450 enzimleri ile gerçekleşir. Faz 2 enzimleri glukronat veya sulfat ile konjugasyon ve asetilasyon işlemlerini yaparlar (1). Faz 1 metabolizmasının oksidasyon reaksiyonu olarak bilinen, özellikle karaciğerin parankim hücrelerinde bulunan (karaciğer dışında bağırsak, böbrek, akciğer ve beyinde de bulunur) mikrozomal enzimler (yalnız ölü hücrelerdedir) aracılığıyla ilaçların detoksifikasyonunu sağlayan P450 sistemi, son zamanlarda bilim insanlarının oldukça ilgisini çekmektedir.
Öncelikle P450 sistemini anlatmak gerekirse, yapısında hem molekülü içeren karaciğer pigmentleri karbonmonoksite (CO) bağlandıktan sonra absorbe ettiği ışığa ait dalga boyunun nm cinsinden en yüksek değeri 450nm olduğundan, bu sisteme sitokrom P450 denilmiştir. Sitokrom P450 (CYP450) monooksijenaz enzim sistemleri, matür eritrosit ve iskelet kası hücreleri dışında tüm memeli hücre tiplerinde ve prokaryotlarda bulunan hem-protein ailesidir (2). Bu enzim ailesi genellikle düz endoplazmik retikulumun membranına yerleşik (mitokondride de bulunabilir) olarak bulunmaktadırlar.
Karaciğerimiz, biyokimyasal ve fizyolojik yönden çeşitli ilaçlara ve özellikle toksik maddelere oldukça maruz kalan bir organdır ve mikrobik, metabolik, neoplastik ve dolaşımsal hastalıklar da karaciğeri etkilemektedir (3). Şimdi karaciğer hücrelerimizde bulunan sitokrom P450 sisteminin çalışmadığını düşünelim. Ksenobiyotiklerden kaynaklı olarak reaktif oksijen türleri ve serbest radikaller hücre içerisinde birikmeye başlar ki bunlar son derece etkin kimyasal ürünlerdir ve oksitatif strese neden olurlar. Bu ürünler hücrelerde DNA, protein, lipid, karbonhidratlar gibi biyomoleküllerle etkileşime girmekte ve sonuçta meydana gelen oksidatif DNA hasarı mutajenite, karsinojenite ve yaşlanmaya yol açmaktadır (4).
Son zamanlarda daha çok üstünde durulan diğer bir biyotransformasyon reaksiyonuysa Faz3’tür. Karaciğer, bağırsak veya akciğer yoluyla vücuttan ksenobiyotiklerin özellikle kanser ilaçlarının (antineoplastik ilaçların) transporter aracılı eliminasyonunu ifade eder. Hücre zarında permeabilite-glikoprotein (P-GP) olarak adlandırılan taşıyıcı proteinler karaciğer, böbrek, bağırsak, testis ve beyin kapillarları gibi çeşitli doku ve organ hücrelerinde bulunmaktadır. P-glikoproteinler, ksenobiyotikleri hücreden dışarıya adeta bir pompa gibi dışarıya attığından doku koruyucusu olarak da kabul edilir.
Özellikle gelişmiş ülkelerde bulunan evlerdeki hava genellikle formaldehit, benzen ve kloroform gibi önemli miktarda uçucu organik kanserojen madde ile kirlenir (5). Washington Üniversitesi’ndeki bilim insanları da bunun önüne geçmek için bir çalışma yaptılar. Fareden izole edilen P450 E21 geni genetik olarak modifiye ederek bir salon sarmaşığı bitkisine (Epipremnum aureum) vektör aracılığı ile (agrobacterium t.) aktardılar. Genetiği değiştirilmiş salon bitkisi ve kontrol olarak kullandıkları normal salon bitkisi ayrı ayrı falkonlarda 8 gün benzen ve kloroform gazlarına maruz bırakıldı. Ölçüm sonuçlarına göre ilk 3 gün içerisinde benzen miktarı genetiği değiştirilmiş bitkide %70’e yakın azalırken, normal salon bitkisinde anlamlı bir azalış gözlemlenmemiştir. 8 günün sonundaysa %75 azalma olmuştur. 11 günün sonunda kloroforma maruz kalan genetiği değiştirilmiş bitkide neredeyse %99’a yakın bir başarı söz konusu olmuş ve tesbit edilemeyecek seviyede kloroform olduğu belirtilmiştir. Evlerdeki iç havada bulunan kimyasallar özellikle çocuklar gibi hassas popülasyonlar için önemli kanser riskleri taşımasına rağmen bu çalışma zararlı maddelerin pratik ve sürdürülebilir bir yolla daha az zararlı veya zararsız hale getirilmesi yapılacak çalışmalara da ön ayak olmuştur.
Kaynakçalar
1. Enzim Sistemi, ‘Sitokrom P450 Enzim Sistemi ve Ýlaç.Pdf’.
2.Elif Özerol, ‘Sitokrom P450 Monooksijenaz Enzim Sistemleri’, Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi, 3.3 (1996), 257–75.
3.Hakan Tekel, ‘Hakan TEKELĠ’, 2012.
4. Enes Atmaca and Abdurrahman Aksoy, ‘Oksidatif DNA Hasarı ve Kromatografik Yöntemlerle Tespit Edilmesi’, Yüzüncü Yıl Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi, 20.2 (2014), 79–83.
5. Long Zhang, Ryan Routsong, and Stuart E. Strand, ‘Greatly Enhanced Removal of Volatile Organic Carcinogens by a Genetically Modified Houseplant, Pothos Ivy (Epipremnum Aureum) Expressing the Mammalian Cytochrome P450 2e1 Gene’, Environmental Science and Technology, 53.1 (2019), 325–31 <https://doi.org/10.1021/acs.est.8b04811>.
Resim 1: https://prezi.com/1c6oyqpmaecm/sitokrom-p450-enzim-sisteminin-toksikolojik-onemi/
Resim 2: Long Zhang, Ryan Routsong, and Stuart E. Strand, ‘Greatly Enhanced Removal of Volatile Organic Carcinogens by a Genetically Modified Houseplant, Pothos Ivy (Epipremnum Aureum) Expressing the Mammalian Cytochrome P450 2e1 Gene’, Environmental Science and Technology, 53.1 (2019), 325–31 <https://doi.org/10.1021/acs.est.8b04811>.