Bipolar Bozukluk ve Genetik Temeli
Başak Toker - Gebze Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik
Bipolar bozukluk (iki uçlu bozukluk), kişinin duygu yoğunluğunun çok olduğu mani dönemleri ve düşük olduğu depresyon dönemleriyle karakterize edilen psikolojik bir rahatsızlıktır. Çeşitli kromozom anomalileri ile kalıtımsal olarak aktarılan bu durumun görülme sıklığı ortalama %2.8-2.9’dur. ABD’de ortalama 100 yetişkinden 4.4’ünün hayatlarının bir döneminden bipolar bozukluk yaşadığı düşünülmektedir. [1]
Tüm çeşitlerinde net bir şekilde mod, enerji ve aktivite değişimleri olmakla beraber bipolar bozukluk üç tipe ayrılmaktadır:
1. Bipolar 1 Bozukluğu: Şiddetli mani dönemleri görülür. En az 7 gün süren bu mani epizodlarında hastaların semptomları o kadar ileri düzeydedir ki acil profesyonel yardım almaları gerekir. Genellikle en az 2 hafta süren depresyon epizodları da görülür. Bunların dışında depresif ve manik semptomların bir arada görüldüğü durumlar da vardır.
2. Bipolar 2 Bozukluğu: Bu hastalar Bipolar 1 hastaları gibi şiddetli mani dönemleri yerine daha hafif olan hipomani epizodları ile beraber depresif epizodlar geçirir.
3. Siklotimik Bozukluk: En az 2 yıl (çocuklarda 1 yıl) süren hipomani ve depresyon epizodları görülür. Fakat bu hastalar hipomani veya depresyon tanı kriterlerini karşılamazlar. [2]
Bu kategorilerden herhangi birinin kapsamadığı bipolar özellikler gösteren bozukluklar ise “Başka Türlü Adlandırılamayan Bipolar Bozukluk” olarak adlandırılır. [3]
Bipolar bozukluk her yaşta görülebilse de genellikle ergenlik dönemi veya 20’li yaşların başında tanı konulur. Semptomları insandan insana veya zaman içerisinde değişkenlik gösterebilir. [4] Bipolar Bozukluk tanısı konulan insanların ortalama %15’i intihar ederek hayatlarına son verir. [5] Bu sebeple hastalığın teşhisi ve tedavisi büyük önem arz etmektedir.
Belirti ve Semptomlar
Bipolar bozukluğa sahip olan insanlar genellikle yoğun duygular, uyku düzeninde bozukluklar, aktivite düzeyinde değişiklikler ve karakterleri dışında davranışlarda bulunma gibi durumlar yaşarlar.
Manik epizod geçiren bireyler;
Kendilerini fazla enerjik hissederler
Daha az uyku ihtiyacı duyarlar ve hatta bazen uyku ihtiyaçlarını reddederler İştah kaybı yaşarlar
Hızlı bir şekilde ve çok çeşitli konular hakkında konuşurlar
Aynı anda birçok şey yapabileceklerini düşünürler
Sonuçlarını hesaba katmadan riskli eylemlerde bulunurlar
Kendilerini normalden daha önemli ve yetenekli hissederler
Depresif epizod geçiren bireyler;
Kendilerini üzgün, umutsuz ve kaygılı hissederler
Uykuya dalmakta güçlük çekerler, çok az ya da çok fazla uyurlar
İştahları artar ve kilo alırlar
Çok yavaş konuşurlar ve söyleyecek hiçbir şeyleri yokmuş gibi hissederler Konsantre olmakta ve karar vermekte zorlanırlar
Basit şeyleri yapmakta bile zorlanırlar
Neredeyse tüm aktivitelere ilgilerini kaybederler
İntihar etmeyi düşünürler
Bir insanda bu semptomların hepsi bulunmasa veya daha hafif görülse dahi bipolar bozukluğa sahip olabilmektedir. Özellikle Bipolar 2 Bozukluğuna sahip olan hastalar mani epizodlarının daha hafif hali olan hipomani epizodları geçirir. [2]
Bipolar Bozukluğun Genetik Temeli
Bipolar bozukluk, kalıtıma en çok dayalı olan zihinsel rahatsızlıklardan biridir. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) belirteçlerinden yalnızca bir tanesinin bulunmasının çok düşük risk arz ettiği görülürken, sıkça beraber görülen varyantları %25 kalıtım riski taşımaktadır. Birkaç belirtecin ise özellikle yüksek riskli olduğu sonucuna varılmıştır. [5] Bu alanda yapılan birçok genetik etiyoloji çalışması olmasına karşın, net bir Mendelyan kalıtım biçimi bulunamamıştır. Bunun yerine daha karmaşık kalıtım modelleri ile ilerlediği düşünülmektedir. [6]
Yayınlanan en güncel GWAS, ortalama 50 bin hasta üzerinde yapılmış olup; 20 tanesi yeni olmak üzere 30 adet gen bölgesi tespit edilmiştir. [7] Elde edilen verilere göre en az üç gen öne çıkmaktadır. Bunlar; 10q21.2 kromozom bölgesinde yer alan ANK3, 12p13’te yer alan CACNA1C ve 3p22’de yer alan TRANK1’dir. [5]
ANK3, aksonal miyelinasyonda rol alan bir protein olan anykrin B adlı proteini kodlayan gendir. [8] Birçok çalışmada, ANK3 yakınlarında gerçekleşen tek nokta polimorfizmi ile bipolar bozukluk arasında güçlü bir bağlantı olduğu sonucuna varılmıştır. [9, 10] Şizofreni ve majör depresyonla da ilişkili olduğu bilinen CACNA1C ise; nöron gelişimi ve sinaptik sinyallerde rol alan, L tipi voltaj kapılı iyon kanalını kodlamaktadır. [11] Yine hem bipolar bozukluk hem de şizofreniyle ilişkilendirilen bir diğer gen olan TRANK1; beyin başta olmak üzere birçok dokuda eksprese edilen ve kan-beyin bariyerinin korunmasında yer alan, çoğunlukla karakterize edilmemiş bir proteini kodlamaktadır. [12] Yapılan son çalışmalara göre, DCLK3 geninin de şizofreni ve bipolar bozuklukla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. [13]
Bipolar bozukluk, gerek mekanizması gerekse kalıtımı açısından hala araştırılan ve tam olarak anlaşılmamış bir hastalıktır. Çeşitli kromozomal ilişkiler ve hücre içi yolaklarının keşfedilmesi ile yeni ilaç hedeflerinin geliştirilmesinin ve daha etkili tedavi sonuçlarının elde edilmesinin mümkün olacağı düşünülmektedir.
Referanslar
1. Natural Institute of Mental Health. (2017, Kasım) Bipolar Disorder. 23 Haziran 2020 tarihinde https://www.nimh.nih.gov/health/statistics/bipolar-disorder.shtml
2. Natural Institute of Mental Health. (2020, Ocak) Bipolar Disorder. 23 Haziran 2020 tarihinde https://www.nimh.nih.gov/health/topics/bipolar-disorder/index.shtml
3. Amerikan Psikiyatri Birliği. (2001). Psikiyatride Hastalıkların Tanımlanması ve Sınıflandırılması Elkitabı (DSM-IV-TR). (E. Köroğlü. Çev.) Ankara:Hekimler Yayın Birliği
4. Mayo Clinic Staff. Bipolar Disorder. 23 Haziran 2020 tarihinde https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/bipolar-disorder/symptoms- causes/syc-20355955
5. Gordovez, F. J. A., & McMahon, F. J. (2020). The genetics of bipolar disorder. Molecular Psychiatry. doi:10.1038/s41380-019-0634-7
6. Rice J, Cloninger CR, Reich T. Multifactorial inheritance with cultural transmission and assortative mating. I. Description and basic properties of the unitary models. Am J Hum Genet. 1978; 30:618–43.
7. Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, McQuillin A, Ripke S, Tru- betskoy V, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nat Genet. 2019; 51:793–803.
8. Hannon E, Lunnon K, Schalkwyk L, Mill J. Interindividual methylomic variation across blood, cortex, and cerebellum: implications for epigenetic studies of neurological and neu- ropsychiatric phenotypes. Epigenetics. 2015;10:1024–32.
9. Hayashi A, Le Gal K, Södersten K, Vizlin-Hodzic D, Ågren H, Funa K. Calcium- dependent intracellular signal pathways in primary cultured adipocytes and ANK3 gene variation in patients with bipolar disorder and healthy controls. Mol Psychiatry. 2015;20:931–40.
10. Rueckert EH, Barker D, Ruderfer D, Bergen SE, O’Dushlaine C, Luce CJ, et al. Cis- acting regulation of brain-specific ANK3 gene expression by a genetic variant associated with bipolar disorder. Mol Psychiatry. 2013;18:922–9.
11. Dao DT, Mahon PB, Cai X, Kovacsics CE, Blackwell RA, Arad M, et al. Mood disorder susceptibility gene CACNA1C modifies mood-related behaviors in mice and interacts with sex to influ- ence behavior in mice and diagnosis in humans. Biol Psychiatry. 2010;68:801–10.
12. Schiavone S, Mhillaj E, Neri M, Morgese MG, Tucci P, Bove M, et al. Early loss of blood-brain barrier integrity precedes NOX2 elevation in the prefrontal cortex of an animal model of psy- chosis. Mol Neurobiol. 2017;54:2031–44.
13. Huckins L, Dobbyn A, McFadden W, Wang W, Ruderfer D, Hoffman G, et al. Transcriptomic imputation of bipolar disorder and bipolar subtypes reveals 29 novel associated genes. BioRxiv. 2017:222786. https://doi.org/10.1101/222786.