Biyobelirteçler ve Kanser


Elif Şenkuş- Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Edebiyat Fakültesi, Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi

Biyobelirteç, bir organizmanın anormal veya normal biyolojik durumunu ölçerek belirlememizi sağlayan biyomoleküllerdir. Bu biyomoleküller DNA, RNA, miRNA gibi nükleik asitler, enzim ve reseptör gibi proteinler, peptitler, antikorlar ve benzeri moleküller olabilir[1,2]. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre ‘‘Biyobelirteç, vücutta veya ürünlerinde ölçülebilen ve hastalığın veya sonucunun görülmesini etkileyen veya öngören herhangi bir madde, yapı veya süreçtir’’ ifadesiyle tanımlanır[2]. Biyobelirteçler kan, boşaltım ürünleri veya vücut salgılarında tespit edilebilir[1]. Kanser biyobelirteçleri, kanserin gelişmesi ve ilerlemesi riskini ölçmemizin yanında tedaviye yanıtın ne kadar etkili olduğunu ölçmemizi de sağlar[2]. Dünya çapında her yıl 11 milyondan fazla tanı alan kanserin erken teşhisi, tedavisi, hastalığın seyrini görmemizde ve tümörün kaçıncı evrede olduğunun tespitinde biyobelirteçler önemli bir rol oynar[3].


Biyobelirteç ifadesi ilk olarak 1977 yılında Karpetsky, Humphrey, and Levy tarafından kullanılmıştır. Fakat M.Ö. 7. Yüzyıldaki kayıtlarda diyabetli hastaların idrarının tatlılığı yüzünden karıncaları çektiğinden bahsedilmiştir. Buradan yola çıkarak aslında biyobelirteçlerin varlığının kanısına çok eski tarihlerden beri varıldığını anlayabiliriz[3].


Kanser Biyobelirteçlerinin Sınıflandırılması

Teknolojinin ve biyomedikal bilimlerin gelişmesiyle birlikte kanser biyobelirteçlerinin sınıflandırılmasında birçok metot öne sunulmuştur. Şekil 1 bu sınıflandırmaları şematik olarak göstermektedir[3].


Şekil 1: Biyobelirteçlerin Sınıflandırılması[4]


Öngörücü ya da tahmine dayalı olarak tanımladığımız biyobelirteçler hastanın vücudunun belirli tedaviye verdiği cevabını öngörme amaçlı kullanılırlar. Örneğin, HER2 reseptörünün aktifliği meme kanserinde trastuzumab ilacı tedavisine yanıtı öngörür[2]. Saptama (deteksiyon) biyobelirteçleri, hastaları tarayarak kanseri erken tespit edebilmek için kullanılır. Tanı biyobelirteçleri, kanserin varlığını ya da yokluğunu belirlemek için kullanılır. Prognostik biyobelirteçler, hastanın hayatta kalma olasılığını hesaplar. Kanserin nasıl davranacağını belirlememize yardımcı olup hastalığın seyrini analiz etmemizi sağlar[3].


Biyomoleküllere Göre Kanser Biyobelirteçleri


1.DNA Biyobelirteçleri

Tek Nükleotid Polimorfizmler (SNP) başlıca DNA belirteçlerindendir. Örneğin meme kanseri için SNP içeren CYP1A1, RAD1, BRCA1 ve BRCA2 genleri biyobeliteç olarak örnek verilebilir. Heterozigotluk kaybı (LOH), kopya gen sayısındaki varyasyonlar, mikrosatellit instabilitesi (MSI) ve epigenetik modifikasyonlar diğer DNA biyobelirteçlerindendir. Ras, APC gibi tümör destekleyiciler; p53, p16, p19, Rb gibi tümör baskılayıcılar, hücre döngüsünün düzenlenmesinde yer alan siklinler ve DNA onarımıyla ilgili genlerdeki nükleotid mutasyonları çeşitli kanser tanılarıyla ilişkilidir. DNA’nın kaynağı doku, serum, tükürük, beyin omurilik sıvısı ve kemik iliği , meme ucu aspirasyonu ve kanda dolaşan tümör hücreleridir. Mitokondriyal DNA’ daki değişmeler de çeşitli kanser çeşitlerinde biyobelirteç olarak kabul edilir[3].


2. RNA ve Mikro RNA (miRNA) Biyobelirteçleri

RNA ifadesi seviyesindeki biyobelirteçlerin tespit etmek için çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Kantitatif Ters Transkripsiyon Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-qPCR), Gen Ekspresyonunun Seri Analizi (SAGE) ve Mikroarray analizi kullanılan yöntemlerden bazılarıdır. Mikro RNA’lar ekspresyonunun lösemi, meme, prostat, pankreas, akciğer, karaciğer ve kalın bağırsak kanseri ile bağlantılı olduğu küçük kodlanmayan RNA’lardır. Tümör baskılayıcı ve onkogen olarak rol alabilen miRNA’lar kanserlerin sınıflandırılmasında kullanılır. Örneğin, miR15a kronik lenfosittik lösemide Bcl-2 proteini için baskılayıcı rol oynar[3].


3. Protein Biyobelirteçler

Protein belirteçler DNA ve RNA’ ya göre daha değerli görülmektedir. Bunun sebebi ise proteinlerin normal ya da kanserli hücrelerdeki moleküler yolakları belirleyen moleküller olmasından dolayı hastalığın başlayışı ve ilerleyişiyle daha ilişkili olmasıdır. Proteinler, Poliakrilamid Jel Elektroforez (PAGE), Kütle Spektroskopisi (MS) gibi yöntemlerle analiz edilirler[3].


4. Gliko Biyobelirteçler

Bazı kanser türlerinde azot bağlı glikanlar ve oksijen bağlı glikanların ekspresyonlarının değişmesi nedeniyle kanser biyobelirteci olarak kullanılmaktadırlar. Kütle spektrometresi bu tip biyobelirteçlerin analizinde yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Gliko belirteçler içeren doku örnekleri ya da kan serumu, beyin omurilik sıvısı gibi vücut sıvıları kullanılarak pankreas, meme, kolon gibi kanser çeşitleri tespit edilir. Gliko belirteçlerin DNA ve RNA’ya göre daha kararlı olmaları epidemiyolojik çalışmalarda kullanılmaları için avantaj sağlar[3].


Biyobelirteçlerin Değerlendirmesi

Şekil 2: Kanser Olan ve Olmayan Hastaların Biyobelirteç Sonuçlarının Dağılımı[5]


Tümör hücrelerinden ya da tümöre yanıt olarak vücut hücrelerinden salınan herhangi bir kanser biyobelirtecinin tanısal değerinin değerlendirilmesi bu belirtecin duyarlılık (sensitivite) ve özgüllüğüne (spesifiklik) göre gerçekleştirilir. Özgüllük ya da spesifiklik, belirtecin hastalıklı olmayan kişileri tespit etme yeteneği olarak tanımlanır. Duyarlılık ya da sensitivite ise belirtecin hastalıklı kişileri tespit etme kabiliyeti olarak ifade edilir. Belirteç eşik değerinin üzerindeki bir değerde bulunduğunda pozitif olarak adlandırılır. Fakat tüm pozitif değerler hastalıklı değildir. Bu sebeple duyarlılık, testte bulunan tüm pozitif değerlerin, hastalığa sahip olduğu bilinen değerlerin toplamına oranlanmasıyla bulunur. Bu oran, gerçek pozitif oran olarak adlandırılır. Benzer bir şekilde eşik değerinin altında kalan kişiler normal olarak tanımlanır. Fakat yine burada da eşik değerinin altında kalan bazı bireyler hastalığa sahip olabilir. Yani eşik değeri altında kalan tüm bireyler normal değildir. Bundan dolayı gerçek negatif oran ya da özgüllük eşik altında kalan tüm negatif değerlerin, hastalığa sahip olmadığı bilinen normal bireylerin toplam değerine oranlanarak hesaplanır. Örneğin %100 özgüllüğe sahip kanser biyobelirteci kanser olmayan tüm bireyleri tespit edebilir. %70 özgüllüğe sahip bir kanser biyobelirteci, gerçek negatif olarak adlandırılan kanser olmayan bireyleri %70 oranında tespit eder. %30’luk kısım ise yanlış belirlenen pozitif kısımdır ve yanlış pozitif olarak tanımlanır[6].





Referanslar

  1. Henry, N.L. ve Hayes, D.F. (2012). Cancer biomarkers. Molecular Oncology,6, 140-146. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.01.010

  2. Goossens, N., Nakagawa, S., Sun, X., Hoshida, Y. (2015). Cancer biomarker discovery and validation. Translational Cancer Research, 4(3): 256–269. doi:10.3978/j.issn.2218-676X.2015.06.04

  3. Joshi, G., Kaur, R., Kaur, H. (2016). Biomarkers in cancer. International Research Journal of Pharmaceutical and Biosciences, 3, 29-44.

  4. Joshi, G., Kaur, R., Kaur, H. (2016). Biomarkers in cancer. International Research Journal of Pharmaceutical and Biosciences, 3, 29-44.

  5. Kamel, H.F.M. ve Al-Amodi, H.S.B. (2016). Role of Biomarkers in Medicine 23.05.2021 tarihinde https://www.intechopen.com/books/role-of-biomarkers-in-medicine/cancer-biomarkers adresinden erişildi.

  6. Kamel, H.F.M. ve Al-Amodi, H.S.B. (2016). Role of Biomarkers in Medicine 23.05.2021 tarihinde https://www.intechopen.com/books/role-of-biomarkers-in-medicine/cancer-biomarkers adresinden erişildi.