COVID-19 Aşıları Hakkında Her Şey: Mutasyonlar, mRNA Aşılarının İnsan Genomuna Etkisi ve Son Çalışma


Başak Toker - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi

Hayatımıza girdiğinden bu yana birinci yılını dolduran ve COVID-19 olarak adlandırılan hastalığa sebep olan SARS-CoV-2 virüsleri, artık hepimizin az çok bilgiye sahip olduğumuz bir konu haline geldi. Hem yaşanan can kayıpları hem de sosyal hayatın olumsuz etkilenişi; gözlerin, hastalığın yıkıcı etkilerinin ortadan kaldırılması için tek çare olan aşılara çevrilmesine sebep oldu. Aşı çalışmalarının sayıca çok fazla olmasına ve sonuca ulaşmış birkaç firma olmasına rağmen, çoğu aşıyı iki başlıkta toplamak mümkün: inaktif virüs aşıları ve mRNA aşıları. Bu yazımda, hem bu iki terimin ne anlama geldiğinden hem de olası sonuçlardan bahsediyor olacağım.


İnaktif Virüs Aşıları


Aşıların temel prensibi; vücudu hastalığa karşı korumak değil, vücudun kendi kendini hastalığa karşı koruyabilmesini sağlamaktır. Herhangi bir patojene maruz kalan insan vücudu, bu patojenle bir savaş haline girer. Eğer bu savaşı kazanır ve tüm zararlı organizmaları parçalayabilirse, iyileşme durumu ortaya çıkar. Bununla da kalmaz, maruz kaldığı bu patojeni hafızasına kaydeder. Böylelikle bir daha karşısına çıktığında, onu tanıyabilir ve ona özel olarak nasıl savaşması gerekeceğini bilir.


İnaktif virüs aşıları da insanları hasta etmeden, hastalığa sebep olan virüsü vücuda tanıtma fikrine dayanmaktadır. Bunun için, adından da anlaşılacağı üzere, virüsler inaktive edilerek vücuda enjekte edilir. Bu inaktivasyon, virüslerin formal veya β-propiolaktone gibi kimyasal ya da fiziksel ajanlara maruz bırakılmasıyla gerçekleştirilir.[1] Artık eskisi kadar patojen olmayan bu virüs, insan vücuduna verildikten sonra vücudu bi nevi “sahte” bir savaşa sokar. Virüsün kendisi gibi zararlı olmadığından dolayı genellikle halsizlik ve ateş gibi ufak semptomlar dışında bir yan etkiye sebep olmaz. Savaş sonlandığında ise, hücreler artık virüsü tanıyordur ve karşısına çıktığında kendini savunmaya hazırdır.


Bir insanın yeterli bağışıklık elde edecek sayıda antikor üretebilmesi için, bir o kadar antijen gereklidir. Bu yüzden inaktif virüs aşılarının çoğu, 2 ya da 3 doz şeklinde uygulanmaktadır.[1]


mRNA Aşıları


mRNA (mesajcı RNA) aşı teknolojisi, inaktif virüslere göre nispeten yeni olsa da sanıldığı kadar yeni bir teknoloji değildir. mRNA’nın farelere başarıyla verildiğine dair ilk rapor, 1990 yılında yayımlanmıştır.[2] Bu aşılar, aslında yine inaktif virüs aşılara benzer bir mantığa sahiptir. Fakat inaktif virüs aşılarında olduğu gibi virüsün tamamını vücuda vermek yerine, yalnızca hücrelere tanıtılmak istenen bölümün üretilmesi için bir mesaj gönderme işlemidir.[3] COVID-19 aşılarında üretilmesi için mesaj gönderilen bölge ise, virüsün hücrelere bağlandığı kısım olan başak (spike) proteinidir.


mRNA aşıları, DNA içeren aşılara kıyasla çok daha güvenli bir alternatif olarak görülmektedir. İnsan genomuna entegre olamadığından dolayı, DNA aşılarında var olan risk ortadan kalkmaktadır.[4] Çoğu insanın kafasını kurcalayan bir soru olduğundan dolayı, RNA’nın neden genoma entegre olamadığına biraz daha ayrıntılı bakalım:


Şekil 1: Hücredeki DNA ve RNA mekanizmaları[5]

Yukarıdaki şekilde görüldüğü üzere; hücreye bir DNA girdiğinde, bu DNA hücre çekirdeğine ulaşır ve çoğalmaya başlar. Çekirdeğe girmiş olan bu DNA’dan mRNA üretilerek, hangi proteinin istenildiğini iletmesi için sitoplazmaya salınır. Son olaraksa bu mRNA kullanılarak, gerekli protein üretilir. RNA’nın mekanizmasına baktığımızda ise, çekirdeğe bile girmeden direkt olarak protein ürettiğini görüyoruz. Dolayısıyla genoma entegre olmak bir yana, DNA’nın olduğu bölgeye yaklaşmamakta bile.


Protein üretimi tamamlandıktan sonra, mRNA’lar çabucak parçalanırlar. Zira içimizde çok miktarda RNAz adı verilen ve RNA’yı parçalamakla görevli olan enzimden bulunmaktadır. Bu yüzden de mRNA’ların uzun süre vücutta durması bir hayli zordur.[6] Bir RNA’nın genoma entegre olabilmesinin tek yolu, ters transkriptaz (reverse transcriptase) enzimi ile DNA’ya dönüşmesidir. Fakat bu enzim doğal yollarla insan vücudunda bulunmaz ve ancak ek bir manipülasyonla böyle bir durum gerçekleşebilir.[7]


SARS-CoV-2 Mutasyonları ve Aşıların Mutant Virüsler Üzerindeki Etkinliği


Mutasyonlar, sürekli olarak ve tüm canlılarda gerçekleşen hadiselerdir. Bazı mutasyonlar hiçbir etki yaratmazken bazılarıysa şu anki durumda olduğu gibi bir pandemiye sebep olabilir. Özellikle virüsler, bu mutasyonlara insanlardan daha yatkındır. Fakat, koronavirüs polimerazlarının düzeltme okuması (proof-reading) özelliğine sahip olmasından dolayı, çoğalma sırasında RNA’lar kontrol edilerek hatalar tespit edilir. Bu da koronavirüsleri ve dolayısıyla SARS-CoV-2’yi mutasyonlara daha az yatkın bir hale getirmektedir.[8]


An itibariyle dünyada onlarca değişik SARS-Cov-2 virüsü vardır. Bu değişiklikler çok fazla kayda değer olmamakla birlikte, ülkeden ülkeye yoğunlukları değişmektedir. Bu önemsiz mutasyonların yanı sıra, geçtiğimiz günlerde başta İngiltere olmak üzere birçok ülkeyi alarma geçiren bir SARS-CoV-2 varyantı tespit edilmiştir. “VUI – 202012/01” olarak adlandırılan bu varyant, 17 farklı mutasyona sahiptir. Yapılan araştırmalara göre hastalığın seyri üzerinde belirgin bir etkisi olmamakla birlikte, bulaşıcılığı arttırmış olabileceği düşünülmektedir.[9]


Peki bu mutasyonlar aşıların etkisiz hale gelmesine sebep olabilir mi? Aşıların virüs üzerindeki etkinliğini kaybetmesi için, çok büyük bir değişiklik gerekmektedir. Örneğin başak (spike) proteinini hedefleyen bir mRNA aşısını ele alırsak, aşağıda gördüğünüz yapının çok farklı bir yapıya evrilmesi gerekmektedir. Bu durum gerçekleşse dahi, çok öngörülemeyen bir senaryo yaşanmadığı taktirde, hızlı bir biçimde aşının uyarlanması mümkündür.


Şekil 2: Başak (spike) proteini[10]

Piyasadaki COVID-19 Aşıları


Pandeminin başından beri büyük hızla yürütülen aşı çalışmaları, yavaş yavaş ilk sonuçlarını vermektedir. Çok farklı kişiler tarafından ve çok farklı yöntemlerle hala birçok aşı çalışmasının devam ettiği bilinmekle beraber, Faz 3 çalışması tamamlanan yalnızca birkaç aşı bulunmaktadır. Aşağıdaki tabloda bu aşıların türleri ve Faz 3 çalışmaları sonucunda elde edilen efektiflikleri kıyaslanmıştır.



Şekil 3: Hücredeki DNA ve RNA mekanizmaları[11]

Bir inaktif virüs aşısı olan ve ülkemizde kullanılması planlanan Sinovac aşısının Faz 3 sonuçları henüz tamamlanmamış olmakla birlikte, elde edilen verilere göre %91.25 efektif olduğu açıklanmıştır. Aşılanan 752 kişiden yalnızca 3 kişi PCR testinde pozitif sonuç vermiş ve bunlardan yalnızca bir tanesi hafif semptom göstermiştir. Plasebo aşıyı olan 570 kişidense 26 kişi pozitif sonuç vermiştir. Bu sonuçların bizlere aşıyla ilgili bir ön izlenim vermesine karşın, daha detaylı ve kapsamlı bir raporun oluşturulması beklenmektedir.[12]





Referanslar

1. Burrell, C. J., Howard, C. R., & Murphy, F. A. (2017). Vaccines and Vaccination. Fenner and White’s Medical Virology, 155–167. doi:10.1016/b978-0-12-375156-0.00011-4

2. Wolff, J. A., Malone, R. W., Williams, P., Chong, W., Acsadi, G., Jani, A., & Felgner, P. L. (1990). Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science (New York, N.Y.), 247(4949 Pt 1), 1465–1468. https://doi.org/10.1126/science.1690918

3. Iavarone, C., O’hagan, D. T., Yu, D., Delahaye, N. F., & Ulmer, J. B. (2017). Mechanism of action of mRNA-based vaccines. Expert Review of Vaccines, 16(9), 871–881.doi:10.1080/14760584.2017.1355245

4. Hovav, A. H., Panas, M. W., Rahman, S., Sircar, P., Gillard, G., Cayabyab, M. J., & Letvin, N. L. (2007). Duration of antigen expression in vivo following DNA immunization modifies the magnitude, contraction, and secondary responses of CD8+ T lymphocytes. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 179(10), 6725–6733. https://doi.org/10.4049/jimmunol.179.10.6725

5. Lodish H, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, Amon A, Martin K. Molecular cell biology. 8th ed. New York: W.H. Freeman; 2016.

6. Zhang, C., Maruggi, G., Shan, H., & Li, J. (2019). Advances in mRNA Vaccines for Infectious Diseases. Frontiers in immunology, 10, 594. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00594

7. Telesnitsky A, Goff SP. (1997) Reverse Transcriptase and the Generation of Retroviral DNA. In: Coffin JM, Hughes SH, Varmus HE, editors. Retroviruses. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press.