Covid-19 Guillain-Barré Sendromu’nu Tetikleyebilir Mi?
Tuğçe Gül Yeşilyayla - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen-Edebiyat Fakültesi, Uludağ Üniversitesi
Son zamanlarda COVID-19 ile ilişkisi olabileceği düşünülen ve pandemi sırasında bildirilen vaka raporları ile ilgisi daha da artmış Guillain-Barre Sendromu (GBS) akut, immün sistem ilişkili ve sıklıkla enfeksiyon ile başlayan, poliradikülonöropati ile karakterize nörolojik bir rahatsızlıktır [1]. GBS; ilk olarak 1859 yılında Landry tarafından 5 hastada arefleksi hariç tüm özellikleri tanımlanmış, artmış enfeksiyon sonrası polinöropatiye neden olduğunu raporlanmıştır. Hastalığın tam ismi ve tanısı ise Guillain, Barre´ ve Strohl tarafından 1916 yılında I. Dünya Savaşı sırasında hastalığa yakalanmış 2 Fransız askerinde açıklanmıştır [2].
GBS öncesinde enfeksiyonun başlaması ve oto-immün sistem tarafından anormal düzeyde periferik sinir hücrelerine saldırılması görülmektedir. Bunun sonucunda alt-uzuvlarda uyuşma, kas zayıflığı, periferik nöron miyelinlerinin dejenerasyonu, ilerleyici hastalık semptomları, simetrik kas zayıflığı, hipo-normal arefleksi gözlenmektedir [3.4].
GBS Etiyolojisi
GBS için nedensel farklılıklarına bakıldığında uzun bir listeyle karşılaşılmakta ve kesin sebebi bilinmemektedir. Ancak hastalığın en göze çarpan özelliklerinden olan enfeksiyonlar listenin büyük bir bölümünü oluşturmaktadır. Mycoplasma pneumoniae, Epstein- Barr virüsü, influenza A, Haemophilus influenzae, Enterovirüs ve Campylobacter jejuni, Hepatit E, West Nile gibi çok çeşitli virüslerin neden olduğu enfeksiyonlar hastalığa neden olmaktadır [5.6]. Son yapılan çalışmalarda Zika virüsünün de neden olduğu, enfeksiyon sonucunda GBS ile ilişkili kas zayıflıkları bulunmuştur [7]. Hastaların %40’ında ise Campylobacter jejuni antijenine karşı antikorlar bulunmaktadır ve hastalıkla ilişkili en yakın organizmanın bu bakterinin olduğu düşüncesi güçlenmektedir [8].
GBS’nin Epidemiyolojisi
Patofizyolojisi ve Antikorların Rolü
Hastalığın patogenezine neden olan periferik sinir sistemi gangliosidlerine saldırıda hem humoral bağışıklık sisteminin hem de hücresel bağışıklık sisteminin beraber rol oynadığı düşünülmektedir. Klasik patolojik bulgular akut inflamatuvar demiyelinlenme polinöropati (AİDP) ve akut motor aksonal nöropati (AMAN)’dir. AİDP’de miyelin kılıflarına saldırı söz konusuyken, AMAN’da ranvier boğumlarında dejenerasyon görülmektedir. Ayrıca AİDP Avrupa ve Kuzey Amerika’daki varyantların %90’ınında görülmektedir. AMAN ise Çin, Japonya, Meksika ülkelerinde daha sık karşılaşılan patojenik bir durumdur. Post-mortem çalışmalarda makrofaj-bağımlı demiyelinizasyona katılan T hücreleri ve makrofaj hücrelerinin varlığı AİDP’de gösterilmiştir [10]. Hastalığın temeline bakıldığında ise 2 temel neden göze çarpmaktadır. İlki sinir hücrelerinin fizyolojik durumlarını etkileyebilen enfeksiyon ve bazı belli bozulmuş immünolojik mekanizmalardır. İnnat immünite, dendritik hücreler, komplement sistem parçaları, bazı Toll-benzeri reseptörler, mast hücreleri ve monositler/makrofajlar önemli ve etkili rollere sahiptir. Öncelikle IL17 ve IL22 sekresyonu, CD4(+)-CD25(+) regülatör T-hücre anomalileri ve tabiki anti-gangliozit ve anti-ranvier boğumu proteini IgG’nin varlığı adaptif immünitenin aktivasyonuna katılmaktadır. GM1 ve GMD1a IgG otoantikorları AMAN ile ilişkilendirilmiştir [11]. AİDP’deki hedef antijenler ise henüz açıklanabilmiş değildir. Bu immün reaksiyon farenjiyal veya sindirim mukozası gibi savunma hatlarından geçebilen antikorların varlığı ile sonuçlanmaktadır. Tüm bu durumlar ise hücresel (makrofaj) ve hormonal (sitokin, proteinaz) yolaklar vasıtasıyla çoklu demiyelinlenme lezyonlarını doğurmaktadır. Lezyonlar bölgesel olabileceği gibi ranvier boğumlarını ve nöromusküler bağlantıları etkileyebilmektedir. En nihayetinde ise aksonal dejenerasyon meydana gelmekte ve tehlikeli bir şekilde omurga köklerindeki motor ve sensör nöronlarda bozulmalara yol açmaktadır [12]. Miyelin bileşenlerine immün-bağımlı saldırı sonucunda da birçok handikaba neden olmaktadır. Bu nedenle hastalığın otoimmün bir hastalık olduğu düşünülmektedir.
Teşhis ve Tedavi:
Hastalığın erken döneminde teşhis bir hayli zordur. Klinik uygulamalarda diagnostik kriter Brighton Kriterlerine uygun şekilde gerçekleşmektedir. Elektrofizyolojik verilerin, BOS (beyin omurilik seviyesi) bulguların ve klinik semptomların Brighton kriterleriyle incelenmesinden sonra kesin tanı koyulabilmektedir [8]. 2011 yılında Brighton birliği tanı için ilk olarak simetrik kas zayıflığı ve güçlüğü, başka nedene bağlı olmaksızın reflekslerin azalması gibi durumları göz alınması gerektiğini açıklamışlardır [4]. Elektrofizyolojik bulgularda Hoffmann reflekslerinde ve F dalglarında azalmalar, A dalgalarında ise artış görülmektedir [9].
Tablo 1: Akut fazdaki GBS’nin kapsamlı tedavisi için sıkı bir takip, tıbbi bakım ve immünolojik terapi gerekmektedir. Erken teşhis ve hızlı müdahalelerle GBS tehlike olmaktan çıkıp tedavi şansı çok yüksek bir rahatsızlık haline gelmektedir. Hastalığın ilk dönemlerinde solunum sıkıntısı, kardiyak problemler, bağırsak tıkanması gibi hayati fonksiyonların devamı için hastalar destekleyici tedavi için izlenmektedir. İlk yaklaşımlar ise intravenöz immünoglobin terapisi veya plazma değişimidir. 2 hafta gibi süreden sonra tedavinin etkisi gözlenmekte, hasta yardım almadan yürüyebilmektedir. Eculizumab, erithropoietin, interferon- beta, siklofosfoamid, Rituximab ve Fasudil ise yeni tedavi stratejilerinden bazılarıdır [15].
Covid-19 ve Guillain-Barre Sendromu İlişkisi
Covid-19 pandemisi sırasında bildirilen vaka raporları ile Covid-19 enfeksiyonunun GBS’yi tetikleyeceği düşünülmüştür. Bildirilen vakalardan bir tanesi 60 yaşında migren geçmişi olan Kafkas bir kadına ait. Yapılan SARS-CoV-2-RT-PCR testi pozitif olup 10 günü süren kas ağrısı, solunum güçlüğü ve öksürük şikayeti görülmüştür. Viral enfeksiyondan 22 gün sonra da ayaklarda uyuşma, bacaklarda zayıflık ve bel ağrıları gelişmiştir. Nörolojik muayenede üst ekstremitelerdeki proksimal ve distal kas gruplarında hipofleksi, alt uzuvlardaki proksimal ve distal kas gruplarında ise arefleksi görülmüştür. Klinik ve laboratuvar bulguları GBS ile tutarlılık göstermiştir. Teşhisten sonra damar içi immünoglobin takviyesinden sonra ise solunum ve nörolojik fonksiyonlarda gelişme kaydedilmiştir [16]. Bildirilen vakaların çoğunda bilateral kas gevşekliği, dört uzuvda da refleks kaybı gözlenmiş, Brighton kriterlerine göre GBS’in erken evre semptomları gözlenmiştir. Fakat SARS-Cov-2’nin direkt olarak nöropatiye neden olduğu ve nöronlara saldırdığı konusunda hala net bir delil bulunamamıştır. Son yapılan bir araştırmada İngiltere immunoglobulin Veri tabanında 1 Ocak-31 Mayıs 2020 tarihinde tespit edilmiş ve hastanede yatan tüm GBS vakaları incelenmiş, GBS ve Covid-19 arasındaki epidemiyolojik ilişkini tespiti amaçlanmıştır. Ancak pandeminin ilk dalgası sırasında herhangi bir GBS artışı gözlenmemiş, neden olabileceği üzerine de herhangi bir bağlantı bulunamamıştır. Camplyobacter’deki gibi oto-immün cevabı tetikleyebilecek insan-benzeri antijenler Covid-19 da bulunamamıştır. COVID aşılarının GBS’yi tetikleyebileceği bilinmektedir, fakat yapılan kohort çalışmalarda bu konuda da herhangi bir kanıt sağlanamamıştır [17,18].
Referanslar:
1. Caress, J.B. Castoro, R.J. Simmons, Z. Scelsa, S.N. Lewis, R.A. Ahlawat, A. et al. 2020. COVID-19–associated Guillain-Barré syndrome: The early pandemic experience. Muscle and Nerve. 62(4):485–91. doi: 10.1002/mus.27024
2. Donofrio,P. 2017. Guillan Barre Syndrome. Contin Lifelong Learn Neurol. 223(5):1295–309.
3. Ruts, L. Drenthen, J. Jongen, J.L.M. Hop, W.C.J. Visser, G.H. Jacobs, B.C. et al. 2010. Pain in Guillain-Barré syndrome: A long-term follow-up study. Neurology. 75(16):1439–47. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f88345
4. Sejvar, J.J. Baughman, A.L. Wise, M. Morgan, O.W. 2011. Population incidence of Guillain-Barré syndrome: A systematic review and meta-analysis. Neuroepidemiology. 36(2):123–33. doi: 10.1159/000324710
5. Schessl, J. Luther, B. Kirschner, J. Mauff, G. Korinthenberg,R. 2006. Infections and vaccinations preceding childhood Guillain-Barré syndrome: A prospective study. Eur J Pediatr. 165(9):605–12. doi: 10.1007/s00431-006-0140-1
6. Créange,A. 2016. Guillain-Barré syndrome: 100 years on. Rev Neurol (Paris).172(12):770–4. doi: 10.1016/j.neurol.2016.10.011
7. Syndrome, G. Suresh, P. 2020. Zika Virus Infection : A Possible Cause in the Development of. Undergraduate Journal of Experimental Microbiology and Immunology (UJEMI) .4(September):1–8.
8. Van,Den. Berg, B. Walgaard, C. Drenthen, J. Fokke, C. Jacobs, B.C. Van Doorn, P.A.2014. Guillain-Barré syndrome: Pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis. Nat Rev Neurol.10(8):469–82. doi: 10.1038/nrneurol.2014.121
9. Shahrizaila, N. Lehmann, H.C. Kuwabara, S. 2021. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 397(10280):1214–28. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00517-1
10. Asbury,M.D.Arthur,K.Arnason,M.D.Barry,G.Adams,R.D. 1969.THE INFLAMMATORY LESION IN IDIOPATHIC POLYNEURITIS. MEDICINE. Vol:48. no:3.
11. Yuki,N. Hartung, H. 2012. Review article : Guillain–Barré Syndrome. N Engl J Med. 366:2294–304.
12. Devaux, J.J. Odaka, M. Yuki, N. 2012. Nodal proteins are target antigens in Guillain-Barré syndrome. J Peripher Nerv Syst.17(1):62–71. doi: 10.1111/j.1529-8027.2012.00372.x
13. Willison, H.J. Jacobs, B.C. van Doorn, P.A. 2016. Guillain-Barré syndrome. Lancet.388(10045):717–27. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00339-1
14. Esposito, S. Longo, M.R. 2017. Guillain–Barré syndrome. Autoimmun Rev . 16(1):96–101. doi.org/10.1016/j.autrev.2016.09.022
15. Richard, A. C. Hughes, M.D. Eelco, F. M. Wijdicks, M.D. Estelle, B. David, R. Cornblath, M.D. Angelika, F. Hahn, M.D. Jay, M. Meythaler, M.D. John, T. Sladky, M.D. Richard, J. Barohn, M.D. James, C. Stevens, M.D. et al. 2005. Supportive care for patients with Guillain-Barre syndrome. Arch Neurol. 62(8):1194–8.
16. Bueso, T. Montalvan, V. Lee, J. Gomez, J. Ball, S. Shoustari, A. et al. 2021. Guillain-Barre Syndrome and COVID-19: A case report. Clin Neurol Neurosurg. 200(May 2020):106413.doi.org/10.1016/j.clineuro.2020.106413
17. Keddie,S. Pakpoor, J. Mousele, C. Pipis, M. Machado, P.M. Foster, M. et al. 2021. Epidemiological and cohort study finds no association between COVID-19 and Guillain-Barré syndrome. Brain. 144(2):682–93. DOI: 10.1093/brain/awaa433
18. Koike, H. Chiba, A. Katsuno, M. 2021. Emerging Infection, Vaccination, and Guillain–Barré Syndrome: A Review. Neurol Ther. 10(2):523–37. doi.org/10.1007/s40120-021-00261-4