COVID-19 Hastalığının Toll Benzeri Reseptörler ile İlişkisi
Şevval Özkaya - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Bilimleri Enstitüsü, Necmettin Erbakan Üniversitesi
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) neden olduğu koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19), Mart 2020'den beri bir pandemiye yol açmıştır. SARS-CoV-2'nin kesin patogenezi ve doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sisteminin her bileşenin rolünün ne olduğu hala bilinmemektedir. Fakat, SARS-CoV ve Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS) gibi diğer koronavirüs ailelerinden elde edilen veriler ve ayrıca yeni bulgular, SARS-CoV-2'nin daha iyi anlaşılabilmesi için faydalı olmaktadır [1]. SARS-CoV-2'nin neden olduğu hastalık olan COVID-19, savunmasız bireylerde yalnızca ciddi akciğer iltihabına, pnömoniye ve akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açmakla kalmaz, aynı zamanda kalp hasarı ve böbrek hasarı dahil olmak üzere çoklu organlarda da hasara neden olur ve daha da ilerlemesi durumunda ölüme de yol açabilir [2,3]. Şiddetli vakalarda, enfekte hastalar, genellikle olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilen aşırı proinflamatuar sitokin üretimi şeklinde bir “sitokin fırtınası” veya hiperinflamasyon sergileyebilir [4]. Yüksek mortalite (ölüm) ve morbidite (hasta) ile dünya çapında yıkıcı sağlık sonuçları olmuştur. Hastalık hala birçok bilinmezlik içermektedir dolayısıyla patolojisiyle ilgili birçok soru cevapsız kalmaktadır [5].
2002 yılında dünya, filogenetik ve genetik olarak yeni SARS-CoV-2'ye benzeyen SARS-CoV-1'in (SARS-CoV olarak da bilinir) neden olduğu Çin'de bir SARS salgınına tanık olmuştu. Enfekte hastaların, ARDS'ye yol açan diffüz alveolar yaralanma ile benzer pnömoni semptomları sergilediği rapor edilmişti. SARS-CoV-1 ve insanları enfekte eden diğer virüsler üzerine yapılan çalışmalardan elde edilen bulguların, SARS-CoV-2'nin patofizyolojisine dair ipuçları sağlayabileceği düşünülmektedir. Yeni SARS-Cov-2 virüsü de SARS-CoV-1’ye benzer şekilde, bir dış zarfla çevrili birden fazla yapısal ve yapısal olmayan proteini kodlayan ~30 kilobazlık tek sarmallı bir RNA (ssRNA+) içermektedir. Ek olarak yapılan çalışmalar sonucunda SARS-Cov-2 genomunun SARS-CoV-1 ile %80’den daha fazla aynı olduğu bildirilmiştir [5]. Yapısal proteinler arasında başak (S) proteini, zar (M) proteini, zarf (E) proteini ve nükleokapsid (N) proteini olduğu bilinmektedir [6]. Hem SARS-CoV-2 hem de SARS-CoV-1, dış yüzey S proteininin bağlanması yoluyla anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2)'yi insanlarda giriş reseptörü olarak kullanmaktadır [7]. Dolayısıyla akciğerlerdeki tip II alveolar hücreler gibi ACE2 ekspresyonuna sahip hücreler SARS-CoV-2 enfeksiyonuna duyarlı hale gelmektedir [8]. SARS-CoV-2 için rapor edilen giriş reseptörü ACE2, akciğerlerdeki hücrelerin yalnızca ~ %1-2'sinde bulunur veya düşük pulmoner ekspresyona sahiptir ve son zamanlarda S proteinin TLR4 (Toll-benzeri reseptör 4) ile en güçlü protein-protein etkileşimine sahip olduğu öne sürülmüştür. S proteinin diğer TLR'lere kıyasla TLR4'e bağlanması, SARS-CoV-2'nin insan hücrelerine girişinde ve/veya birden fazla organı etkileyen sitokin fırtınasının başlatılmasında rol oynayabilir; bu, COVID-19'un şiddetli aşamalarında meydana gelen ciddi bir komplikasyondur [9].
TLR4, viral proteinler dahil olmak üzere patojenle ilişkili moleküler paternleri (PAMP) tanıyan ve enfeksiyonla mücadele için Tip I interferonların ve proinflamatuar sitokinlerin üretimini tetikleyen hücre yüzeyindeki doğuştan gelen bağışıklık reseptörüdür. Bu reseptör hem immün hücrelerde hem de dokuda yerleşik hücrelerde eksprese edilmektedir [9]. TLR4, bakteriyel, fungal, viral enfeksiyonlar ve sıtma gibi bulaşıcı hastalıklara karşı konakçı bağışıklık tepkisinin indüklenmesinde önemlidir. Ek olarak TLE4, yüksek mobilite grup kutusu 1 (HMGB1) ve konak doku hasarı veya viral enfeksiyon sırasında ölmekte olan veya litik hücrelerden salınan ısı şok proteinleri (HSP'ler) gibi hasarla ilişkili belirli moleküler paternleri (DAMP'ler) de tanımaktadır [10]. Parçalanmış hücrelerden salınan HMGB1, aşırı inflamasyon ve fibrozise neden olan TLR4'ü de aktive edebilir. Kalpte, SARS-CoV-2 virüsü ve/veya enfekte, nekrotik hücrelerden salınan veya hatta yaralanma bölgelerinde yukarı regüle edilen DAMP'ler tarafından TLR4 aktivasyonu, alternatif anti-inflamatuar yoldan ziyade kanonik proinflamatuar yola doğru anormal sinyalleşmeye neden olabilir (Şekil 1). Bu durum viral miyokardite neden olur. TLR4 aktivasyonu ayrıca kardiyomiyositlerin kontraktilitesini (kasılma yeteneği) azaltır. Ek olarak, SARS-CoV-2, enfekte hücrelerde PI3K/Akt sinyalini artırmak, apoptozu önlemek ve böylece viral replikasyon süresini artırmak amacıyla TLR4'ü etkinleştirebilir. Anormal inflamatuar sinyalleme, TLR4'ü eksprese eden deri ve böbrek gibi diğer dokulara da yayılabilir ve sonuç olarak virüs çoklu organ hasarına neden olabilir [9].
Şekil 1. SARS-CoV-2 ve TLR4 bağlantısı [9].
Terapötik açıdan bakıldığı zaman, bir dizi yeni klinik çalışmanın odak noktası olan COVID-19'u tedavi etmek için endotrakeal entübasyon yoluyla uygulanan pulmoner sürfaktanların kullanımı yer almaktadır. Ayrıca, Eritoran, Resatorvid (CLI-095/TAK242) ve Glisirizin gibi antiviral tedaviler olarak TLR4 antagonistlerinin ve TLR4 sinyalini kesen başka bir bileşik olan Nifuroksazid kullanımı önerilmektedir. TLR4, COVID-19'da umut verici bir terapötik hedef gibi görünmektedir ve TLR4 antagonistleri daha önce sepsis ve diğer antiviral bağlamlarda denendiği için, şiddetli COVID-19 tedavisinde TLR4 antagonistlerinin klinik deneme testi önerilmektedir. Ayrıca, COVID-19'da pulmoner sürfaktanların devam eden klinik denemeleri, TLR4'ü de bloke ettikleri için umut vaat etmektedir [9].
Referanslar
S. Khanmohammadi, N. Rezaei, Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19, Journal of Medical Virology. 93 (2021) 2735–2739. doi:10.1002/jmv.26826.
C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, The Lancet. 395 (2020) 497–506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
W. Guan, Z. Ni, Y. Hu, W. Liang, C. Ou, J. He, L. Liu, H. Shan, C. Lei, D.S.C. Hui, B. Du, L. Li, G. Zeng, K.-Y. Yuen, R. Chen, C. Tang, T. Wang, P. Chen, J. Xiang, S. Li, J. Wang, Z. Liang, Y. Peng, L. Wei, Y. Liu, Y. Hu, P. Peng, J. Wang, J. Liu, Z. Chen, G. Li, Z. Zheng, S. Qiu, J. Luo, C. Ye, S. Zhu, N. Zhong, Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, New England Journal of Medicine. 382 (2020) 1708–1720. doi:10.1056/nejmoa2002032.
A. Tufan, A. Avanoğlu Güler, M. Matucci-Cerinic, Covid-19, immune system response, hyperinflammation and repurposinantirheumatic drugs, Turkish Journal of Medical Sciences. 50 (2020) 620–632. doi:10.3906/sag-2004-168.
M.A. Shereen, S. Khan, A. Kazmi, N. Bashir, R. Siddique, COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses, Journal of Advanced Research. 24 (2020) 91–98. doi:10.1016/j.jare.2020.03.005.
S.F. Ahmed, A.A. Quadeer, M.R. McKay, Preliminary identification of potential vaccine targets for the COVID-19 Coronavirus (SARS-CoV-2) Based on SARS-CoV Immunological Studies, Viruses. 12 (2020). doi:10.3390/v12030254.
Y. Wan, J. Shang, R. Graham, R.S. Baric, F. Li, Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus, Journal of Virology. 94 (2020). doi:10.1128/jvi.00127-20.
P. Zhou, X. lou Yang, X.G. Wang, B. Hu, L. Zhang, W. Zhang, H.R. Si, Y. Zhu, B. Li, C.L. Huang, H.D. Chen, J. Chen, Y. Luo, H. Guo, R. di Jiang, M.Q. Liu, Y. Chen, X.R. Shen, X. Wang, X.S. Zheng, K. Zhao, Q.J. Chen, F. Deng, L.L. Liu, B. Yan, F.X. Zhan, Y.Y. Wang, G.F. Xiao, Z.L. Shi, A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin, Nature. 579 (2020) 270–273. doi:10.1038/s41586-020-2012-7.
M.M. Aboudounya, R.J. Heads, COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 May Bind and Activate TLR4 to Increase ACE2 Expression, Facilitating Entry and Causing Hyperinflammation, Mediators of Inflammation. 2021 (2021). doi:10.1155/2021/8874339.
N.A. Turner, Inflammatory and fibrotic responses of cardiac fibroblasts to myocardial damage associated molecular patterns (DAMPs), Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 94 (2016) 189–200. doi:10.1016/j.yjmcc.2015.11.002.