Damarlarımızdaki Büyük Tıkaç: Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Hastalığı
Menşura Feray ÇOŞAR-Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Fen-Edebiyat Fakültesi, İstanbul Teknik Üniversitesi
Nadir görülen bir kan hastalığı olan Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)’de vücuttaki küçük kan damarlarında kan pıhtıları oluşur. Kan pıhtılarını ifade eden “trombotik”, daha düşük seviyede trombosit varlığını ifade eden “trombositopenik“ ve cilt altında kanamanın neden olduğu mor morluklar olan “purpura” bu hastalığı tanımlamak için kullanılmıştır. Kan damarlarında oluşan kan pıhtıları; beyin, böbrekler ve kalp gibi vücudun önemli organlarına temiz-oksijen açısından zengin kanın akışını sınırlayabilir. Trombositler, sağlıklı bireylerde kan damarı duvarlarındaki küçük kesikleri ve kırılmaları kapatmak, kanamayı durdurmak için birbirine yapışan, pıhtı oluşturan parçacıklardır [1-3]. Kan pıhtılarının oluşmasına yardımcı olan kan hücresi parçaları olan trombositler, TTP'de meydana gelen artan pıhtılaşmaya bağlı olarak tüketilebilir. Trombosit miktarının azalmasına bağlı olarak kanama artışı görülebilir. Deri altında- üstünde görülen kanamalar TTP’li hastalarda sıkça oluşmaktadır. TTP’li hastalar herhangi bir kesilme ya da yaralanma durumunda daha uzun süre kanama yaşayabilirler. Kırmızı kan hücrelerinin vücudun değiştirebileceğinden daha hızlı parçalanması, TTP’nin sebep olduğu bir durum olabilir. Hemolitik anemiye kadar giden, vücudun normalden daha az kırmızı kan hücresi içermesi durumu gözlemlenebilir [1-3].
Şekil 1: ADAMTS13 enziminin Von Willebrond faktörünü küçük parçalara ayırarak gereksiz kan pıhtılarının oluşumunu önlemesini temsil etmektedir [4].
Endotelyal hücreler ve megakaryositlerde sentezlenen bir adhesif protein olan Von Willebrand Faktör (vWF), hemostazda ve kan koagülasyon sisteminde önemlidir. Kollajen,heparin ve trombosit glikoproteinleri GpIb ve GpIIb/IIa gibi çeşitli bileşiklerin bağlandığı bölgeler sayesinde zedelenen damar duvarında trombositlerin adezyonu sağlanabilmektedir. Von Willebrand faktörünün bir formu olan ADAMTS13 enzimi, trombositler ile kolayca etkileşebilmekte ve trombositlerin birbirine yapışmasını desteklemektedir. Geçici pıhtılar oluşturan kan damarlarının duvarlarına yapışması da ADAMTS13 enzimi ile mümkün olmaktadır. ADAMTS13 enzimi Von Willebrond faktörünü küçük parçalara ayırır, bu sayede gereksiz kan pıhtılarının oluşumunu tetiklemesini önler [4,5]. ADAMTS13 enziminde ekzon 17'de görülen tek bir nükleotidin silinmesi mutasyonu, çerçeve kaymasına yol açmaktadır. Ayrıca enzimde ekzon 25'te bir yanlış anlamlı mutasyon aktivite eksikliğine neden olmakta ve TTP’ye yol açmaktadır [6].
TTP tipleri kalıtsal ve edinilmiş olmak üzere iki farklı sınıfa ayrılabilir. Ebeveynlerden çocuklarına geçen ve hatalı ADAMTS13 geni içeren TTP’de normal bir ADAMTS13 enzimi üretmesini sağlanamaz. Bu tipte yenidoğanlar ve çocuklar direk etkilenmektedirler. Kalıtsal tipten daha yaygın olarak görülen edinilmiş TTP türlerinde, ADAMTS13 enzimi üzerindeki aktivasyon eksikliği sonradan oluşmuştur. Edinilmiş TTP türleri genellikle yetişkinlik dönemlerinde görülmektedir. Edinilmiş TTP hastası yetişkinlikler bu hastalığı çocuklarına aktarabilir ve kalıtsal sınıfına taşıyabilirler [7].
Şekil 2: Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) hastalığına sebep olan pıhtılaşmanın 3 boyutlu görünümünü temsil etmektedir [8].
Kalıtsaldan farklı olarak edinilmiş TTP’de ADAMTS13 enziminde görülen aktivite bozukluğu gende yer alan mutasyonlardan değil, enziminin aktivitesini bloke eden antikorlardan kaynaklanmaktadır [9]. Yapılan araştırmalarda ADAMTS13 N-terminal alanlarını tanıyan IgG antikorları, otoantikorlar, ADAMTS13 C-terminal alanlarına (TSP2-8 ve CUB alanları) tanıyabilen antikorlar edinilmiş TTP vakalarında görülmektedir. Edinilmiş TTP; viral enfeksiyonlarda, ameliyat, kan-kemik iliği, kök hücre nakli gibi tıbbi prosedürler sonrasında oluşabilmektedir [10].
Pandemi Sonrası Covid 19 ilişkili otoimmün TTP vakaları görülmektedir [11]. 57 yaşındaki Covidli hastadan alınan örnekte Trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile birlikte uyuşukluk varlığı dikkate alınarak, otoimmün TTP ön tanısı konulmuştur. ADAMTS-13 aktivitesi ve ADAMTS-13'e karşı bir otoantikor olan ADAMTS-13 inhibitörü için kan örneği alınmış ve incelenmiştir [11,12]. Covid-19 enfeksiyonu ile birlikte teşhis edilen ikinci edinilmiş otoimmün TTP vakası olan hasta incelemesinde Covid-19 kaynaklı ADAMTS13 inhibitörlerinin bu hastada TMA'ya ve dolayısıyla nörolojik semptoma katkıda bulunduğu kanısına varılmıştır. Viral ilişkili endotel stimülasyonu ve hasarı, nihayetinde bu yaşamı tehdit eden multisistemik bozukluğun gelişmesine yol açabilir hatta doğrudan endotelyal hücre hasarı önemli bir rol oynuyor gibi görünse de, sitokin fırtınası endotel hasarı, immün kompleks aracılı olaylar ve ADAMTS13 inhibitörlerinin virüsle tetiklenen TTP'nin patofizyolojisi ile ilişkili olabilir [11]. Kan plazmasında düşük sayıda trombosit ve eritrosit varlığına sebep olan, aynı zamanda anormal pıhtılaşmaya yol açan TTP hastalığında tedavi yöntemi olarak plazma değişimi ve immunosupresan ilacı uygulanmaktadır. Plazma değişim tedavisinde ADAMTS13 enzimini bloke eden antikorların plazmadan kaldırılması ve ADAMTS13 enzimlerinin aktivitesinin geri kazanılması sağlamaktır. İkinci tip tedavi olan immunosupresan ilacı uygulamasında bağışıklık sisteminin ADAMTS13 enzimi aktivitesini bloke eden antikorları üretmesini engelleme amacı görülmektedir [13].
Şekil 3: TTP tedavisinde uygulanan plazma değişim yöntemini şematik olarak özetlemektedir [8].
Referanslar
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura | NHLBI, NIH. (2021). Retrieved 7 June 2021, from https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/thrombotic-thrombocytopenic-purpura
Chang, J.C. TTP-like syndrome: novel concept and molecular pathogenesis of endotheliopathy-associated vascular microthrombotic disease. Thrombosis J 16, 20 (2018). https://doi.org/10.1186/s12959-018-0174-4
Forzley, B., & Clark, W. (2009). TTP/HUS and prognosis: the syndrome and the disease(s). Kidney International, 75, S59-S61. doi: 10.1038/ki.2008.623
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) - Hematology - Medbullets Step 1. (2021). Retrieved 7 June 2021, from https://step1.medbullets.com/hematology/107031/thrombotic-thrombocytopenic-purpura-ttp
Loirat, C., Girma, JP., Desconclois, C. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr Nephrol 24, 19–29 (2009). https://doi.org/10.1007/s00467-008-0863-5
Rank, C. U., Kremer Hovinga, J., Taleghani, M. M., Lämmle, B., Gøtze, J. P., & Nielsen, O. J. (2014). Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura caused by new compound heterozygous mutations of the ADAMTS13 gene. European journal of haematology, 92(2), 168–171. https://doi.org/10.1111/ejh.12197
Knöbl P. Inherited and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in adults. Semin Thromb Hemost. 2014 Jun;40(4):493-502. doi: 10.1055/s-0034-1376883. Epub 2014 May 6. PMID: 24802084.
About TTP - Understanding TTP. (2021). Retrieved 7 June 2021, from https://www.understandingttp.com/patient/about-ttp/
Zheng X. L. (2013). ADAMTS13, TTP and Beyond. Hereditary genetics : current research, 2(1), e104. https://doi.org/10.4172/2161-1041.1000e104
Blombery, P., & Scully, M. (2014). Management of thrombotic thrombocytopenic purpura: current perspectives. Journal of blood medicine, 5, 15–23. https://doi.org/10.2147/JBM.S46458
Hindilerden, F., Yonal-Hindilerden, I., Akar, E., & Kart-Yasar, K. (2020). Covid-19 associated autoimmune thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of a case. Thrombosis research, 195, 136–138. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.07.005
Thomas, M. R., de Groot, R., Scully, M. A., & Crawley, J. T. (2015). Pathogenicity of Anti-ADAMTS13 Autoantibodies in Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. EBioMedicine, 2(8), 942–952. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2015.06.007
Winters J. L. (2017). Plasma exchange in thrombotic microangiopathies (TMAs) other than thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2017(1), 632–638. https://doi.org/10.1182/asheducation-2017.1.632