Derin Beyin Uyarımı (Deep Brain Stimulation): Tourette Sendromunda kullanımı

Tuğçe Gül Yeşilyayla - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen ve Edebiyat Fakültesi, Uludağ Üniversitesi

Beyin pili olarak adlandırabileceğimiz derin beyin uyarımı, (Deep Brain Stimulation (DBS)) beynin özel bölgelerine çeşitli implantların yerleştirilmesi ile Parkinson, Distoni, Tremor, Epilepsi, hareket bozuklukları ve son zamanlarda nöropsikiyatrik rahatsızlıklar için devrim niteliğinde bir tedavi umudu sağlamaktadır [1]. Beynin bozuk motor fonksiyonlarını implante edilmiş elektrotlar yardımıyla stimüle ederek birçok nörolojik ve psikiyatrik rahatsızlıklara terapötik bir yaklaşım sağlanması hedeflenmektedir [2]. Elektrik uyarımı ile nörolojik rahatsızlıkları tedavi etme fikri her ne kadar eskiye dayansa da bilişsel işlevlere zarar vermeden daha yaşanabilir bir hayat DBS sayesinde kazanılabilmektedir. DBS cerrahi uygulaması nöral bağlantı devreleri olarak bilinen bazal ganglionların aydınlatılmasıyla daha uygulanabilir bir prosedür haline gelmiştir. DBS ameliyatı sayesinde daha iyi bir yaşam kazanan hasta sayısı günden güne artmış, uygulanabilen hastalık çeşidi de her geçen gün daha fazla genişlemektedir [3].

DBS’nin Tekniği ve Mekanizması

DBS’nin nasıl çalıştığını anlamak çok net olmasa da en genel hipotez; elektrik uyarımların bozuk-anormal bağlantıları daha işlevsel bir şekilde modüle edip o bölgedeki çıktıları azaltmasına dayanmaktadır. Deri altına pil benzeri yaklaşık 1.27 mm çapındaki implante edilebilir teller stereotaktik[1] olarak beynin özel bölgelerine yerleştirilmektedir. Daha sonra Türkçe olarak implante edilebilir nabız jeneratörü olarak çevirdiğimiz pil benzeri yapı da köprücük kemiği altındaki göğüs duvarına yerleştirilir. Böylece cerrahi prosedür tamamlanmış olur. Bu özel beyin bölgeleri önceden manyetik rezonans (MR) ve bilgisayar tomografi taramaları (computer tomography (CT)) temelinde hesaplanmış olup, kesin anatomik pozisyon belirlenebilmektedir [4]. Yerleştirilen 1 veya daha fazla elektrotun hedef bölgede istenilen etkiyi yaratabilmesi için frekans, yoğunluk, vuruş (nabız) ve genişlik önemlidir ve ayrıca ayarlanabilmektedir [5]. Tipik stimülasyon parametreleri 2-185 Hz arası frekansı, 0-10V mevcut akımı ve 60-150 µs atış genişliğini kapsamaktadır [4]. Elektrotlar hedef bölgede birçok mekanizmanın tetiklenmesini sağlayabilir. Frekans ve diğer parametrelerin çeşidine göre impulslar uyarıcı veya inhibe edici olabilmektedir [6]. DBS çalışmalarında genellikle yüksek frekanslı stimülasyonların bölgede inhibisyon etkisi yarattığı ve iyon geçişlerini indüklediği rapor edilmiştir [7]. Aynı zamanda DBS; down-regüle olarak farklı gen ve reseptör ifadelerinde, BDNF ve GDNF’yi kapsayan nörotrofik moleküllerin ekspresyonunda değişiklikler de sağlayabilir. Bunlar programlı hücre ölümlerinde nörokoruyucu olarak etki göstererek nörodejeneratif hastalarda fayda sağlayabilir [1]. Özetle saymak gerekirse sonuç olarak glial aktivede değişiklikler, sinaptik plastisite gelişimi, sinaptik transmisyon ve beyin hacminde değişimler gözlenebilir. Tüm bu değişimler nöron seviyesinde değişikliklerdir. DBS’nin asıl hedefi davranış veya fenotipte bir değişim yaratarak terapötik bir değişiklik yaratmaktır [1,6].

Şekil 1: DBS cerrahi uygulamasında hedef bölgenin bulunmasında kullanılan stereotaktik çerçeve [6]

DBS İçin Hedef Bölgeler

DBS’nin hastalık semptomlarına neden olan anatomik bağlantı noktalarına etkili bir şekilde ulaşması için hedef bir bölgeye ihtiyacı vardır. Nörofizyolojinin ilerlemesiyle bazal ganglionlar, talamus, kortikal ve subkortikal bölgelerin işlevleri, birbiriyle olan ilişkileri anlam kazanmış, DBS hastalığın veya semptomun önlenebilmesinde hayati bir yaklaşım kazanmıştır. Yaygın olarak kullanılan DBS hedeflerini anlamanın yolu temel anatomi bilgisine dayanmaktadır. Kortiko- nuclei basales-thalamokortikal devreler nasıl çalışır, hastalıklar veya semptomlarla ilişkisi nelerdir gibi soruların cevabı DBS’nin çalışma temeline de cevap verecektir.

Bazal ganglia ve talamus DBS’nin temel hedef bölgesidir. Bazal ganglionlar; striatum, substania nigra ve subtalamik nucleus olarak 3 temel özel bölgeden oluşmaktadır [8]. Bazal ganglionlar motor korteks ile ‘direkt’, ‘indirekt’ ve ‘hiperdirekt’ olarak 3 yolakla ilişki halinde olup talamus aktivitesini belirlemektedir. Şu an için mevcut hedef bölgeleri hareket bozukluklarını içeren hastalıklarda subtalamic nucleusun dorsalateral bölümü, internal globus pallidusun (GPi) posterior ventrolateral kısmı ve talamusun ventrolateral nuclei parçasıdır. Psikiyatrik hastalıklar için ise ventral striatum, internal capsula’nın ventral bölümü, subtalamik nucleusun ventromedial parçası, internal globus pallidusun anterior bölümü ve talamusun medial nuclei parçasıdır [6]. Özellikle subtalamik nucleus (STN), talamus ve GPi en çok implant yerleştirilen hedef bölge olarak bilinmektedir.

Şekil 2: bazal ganglia ve korteksin anatomik pozisyonunun gösterilmesi [9].

Tourette Sendromu ve DBS

Tourette sendromu (TS); çoğunlukla çocukluk çağında ortaya çıkan, hızlı, ritmik olmayan, tekrarlı ve aniden başlayan tiklerle karakterize nöropsikiyatrik bir rahatsızlıktır. Hareket tiklerinin yanında en az bir adet ses tikleri de eşlik etmektedir [10]. Tiklerin yanında dikkat eksikliği, anksiyete, hiperaktivite, obsesif kompulsif bozukluk gibi semptomların varlığı da izlenebilmektedir [10]. Patofizyolojik çalışmalarda karakterize edilmiş belirgin bir bölge bulunmasa da birkaç çalışmada ventral putamen ve sol hipokampustaki beyaz madde de azalışlar bulunmuştur. Başka bir çalışmada ise bazal ganglia ve motor bölge arasındaki bağlantının zayıfladığı analiz edilmiştir [10]. Özetle Tourette sendromu bazal ganglia-thalamo-kortikal devrelerin aşırı aktivitesi sonucu fonksiyon bozukluğu neticesiyle oluşuyor diyebilmekteyiz [11]. Şu an için mevcut tedavi stratejileri olarak psikososyal tedavi ve farmakoterapi yaklaşımlarının kombinasyonu uygulanmaktadır. Farmakolojik olarak olarak özellikle α2 adrenerjik agonistleri, antiepileptik ilaçlar, pimozid ve haloperidol benzeri antipsikotik ilaçlar dopamin agonistleri, benzodiazepin, botulinum toksin enjeksiyonu gibi moleküller kullanılmakta [6,12]. Ancak tüm bu tedavi işlemleri bazı TS hastalarında işe yaramamakta ve uzmanlar olarak bu durum “Malign(kötücül) TS” olarak adlandırılmaktadır. [11]. Hastaların hem sosyal hem de fiziki yaşamı ciddi anlamda zorlaşmaktadır [12]. DBS’de hastalık için 9 ayrı özel bölge hedeflenmektedir. Bu bölgeler tek olarak hedeflenebileceği gibi ikili hedef bölgeleri de oluşturulabilmektedir. Yapılan çalışmada 1999’dan bu yana 270 hasta DBS ameliyatı olduğu raporlanmıştır [6]. Bu hedef bölgeler internal ve eksternal globus pallidus, nucleus accumbens, anterior internal capsule, subthalamic nucleus ve diğer talamus medial bölümleridir [6]. Medial talamus ve GPi en çok kullanılan hedef bölgelerdir [12].

Referanslar

1. Aum, D.J. Tierney, T. S. (2018). Deep brain stimulation: Foundations and future trends . Frontiers Bioscience. vol. 23. no. 1. pp. 162–182. doi: 10.2741/4586.

2. Herrington,T. M. Cheng, J. J. Eskander,E. N. (2016). Mechanisms of deep brain stimulation. J Neurophysiol. vol: 115. no: 1. pp: 19–38. doi: 10.1152/jn.00281.2015.

3. Lee, D. J. Lozano, C. S. Dallapiazza,R. F. Lozano, A. M. (2019). Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. J. Neurosurg. vol. 131. no. 2. pp: 333–342. doi: 10.3171/2019.4.JNS181761.

4. Denys,D. Mantione, M. (2009). Deep brain stimulation in obsessive-compulsive disorder. Progress in Brain Research. vol. 175. DOI: 10.1016/S0079-6123(09)17527-1 419

5. Neurol,A. (2012) History, Applications, and Mechanisms of Deep Brain Stimulation. ARCH NEUROL. pp. 1–9. doi: 10.1001/2013.jamaneurol.45.

6. Approach, A.I. Temel, Y. Leentjens,A.F.G. De Bie, R.M.A. Chabardes, S. Fasano, A.(2020). Fundamentals and Clinics of Deep Brain Stimulation. Springer Nature Switzerland. https://doi.org/10.1007/978-3-030-36346-8

7. Wong, J.K. et al.(2020). Deep Brain Stimulation in Essential Tremor: Targets, Technology, and a Comprehensive Review of Clinical Outcomes. Expert Review Neurotherapeutics. p: 1. doi: 10.1080/14737175.2020.1737017.

8. Rıng, H.A. Mestres, J.S. (2002). “Neuropsychiatry of the basal ganglia”. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 72:12–21

9. Liu, Z. (2017). Deep Gray Matter (DGM) Segmentation using 3D Convolutional Neural Network: application to QSM. 20 Ekim 2021 tarihinde Deep Gray Matter (DGM) Segmentation using 3D Convolutional Neural Network: application to QSM (Part 1) | by Zhe Liu | Towards Data Science adresinden erişildi

10. Hallett,M. (2015). Tourette Syndrome : Update. Brain Development. pp. 1–5. doi: 10.1016/j.braindev.2014.11.005.

11.Alho, E.J.L. Fonoff,E.T. (2019). “Deep brain stimulation in Tourette ’ s syndrome : evidence to date”. pp. 1061–1075. doi:10.2147/NDT.S139368

12. Xu,W. et al. (2020). “Deep brain stimulation for Tourette ’ s syndrome”. Translational Neurodegeneration. vol:7. doi.org/10.1186/s40035-020-0183-7

[1]Kafatasında açılan 0.5-1 mm çapındaki elektrotla 3D olarak beynin derin bölgelerini koordinatlar, MR ve CT taramaları kılavuzluğunda belirlenmesi işlemidir. Bu işlem için frame adı verilen çivi taçlı bir başlık da kullanılmaktadır. Bu özel ekipmanlı nörocerrahi işlemi DBS için de uygulanmaktadır.