DNA Metilasyonu


Yaşar Yurtsever – İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik


DNA metilasyonu, DNA’nın belirli bölgelerinin metil bağlanarak susturulması ile gerçekleşen ve bu şekilde büyüme ve gelişme gibi çeşitli faktörleri kontrol eden yeri geldi mi de düzenleyen epigenetik bir faktördür ve doğal olarak gerçekleşen tek DNA modifikasyonudur.[1,6] DNA metilasyonu her hücre grubunda farklılık gösterir, çünkü her dokunun baskılanması ve baskılanmaması gereken noktaları farklıdır. DNA metilasyonu büyük çoğunlukla CpG adacıkları adı verilen gen bölgelerinde gözlemlenir ve Guanin (G) nükleotidini takip eden Sitozin (C) nükleotidinin 5. karbonuna bağlanan metil (-CH3) molekülü ile oluşturulur.[2] 5-metil-sitozin (5mC) molekülü 1950’li yıllardan beri bilinmekte olan bir moleküldür ve insan genomunun yaklaşık olarak 4%’ünü oluşturur. CpG adacıkları genlerimizin 50%’sinin 5’ ucundaki başlangıç (promoter) bölgelerinde bulunur. Büyük bir kısmı (60% - 90%) metillenmiş haldedir.[6]

DNA metillenmesi organizmanın hayat döngüsünde çok önemli bir yere sahiptir. Bu epigenetik faktör vücudumuzun şeklini veren embriyonik gelişmeyi yönetir. Bunun yanında kadınlarda var olan ikinci X kromozomunu susturur ve bu şekilde kadın ve erkek bireyler arasındaki X geni miktarı dengelenmiş olur.[7] Ayrıca tekrarlayan, parazitik veya viral DNA dizinlerini baskılayarak canlıda enfeksiyonlara karşı doğal bir koruma mekanizması oluşturur.


DNA metillenmesini sağlayan enzim DNA-Metil-Transferaz’dır (DNMT). İnsan genomu bu enzimin 5 alt türünü sentezleyecek genlere sahiptir ve bunlar: DNMT1, DNMT2, DNMT3A, DNMT3B ve DNMT3L’dir. Bu enzim alt türleri DNA’daki gerekli bölgelerin (özellikle de CpG adacıklarının) metillenmesini düzenlerler ve bu anlamda organizmanın yaşamı için çok önemli ve bunun yanında da hayati bir yere sahiptirler. Örneğin, farelerde DNMT1’in her iki kopyasının da silinmesi ile yapılan bir deneyde embriyo 9. günde ölmüştür.[3]


DNA metillenmesinin miktarı çok önemlidir. Gerektiğinden fazla metillenmesi (Hipermetilizasyon) veya daha az metillenmesi (Hipometilizasyon) gibi durumlar hücrelerin kanserleşmesine neden olur.8 Bunun en büyük sebeplerinden biri özellikle de hipermetilizasyon durumu için, kanserleşmeyi engelleyen düzenleyici faktörlerin de (örneğin, onkogenler ve tümör baskılayıcı genler gibi) metillenip kontrolün kaybedilmesidir.5 CpG adacıkları promoter yani genin başlangıç bölgesinde bulundukları için fazla miktarda metillenmeleri, ardından gelen bölgelerin de okunamamasına sebep olur.

Bitkilerde metillenme işlemi omurgalı canlılarda olduğu gibi sadece CpG adacıklarında olmaz: Bitkilerde sitozin CpG, CpNpG ve CpNpN dizilerinde de metillenir (burada N, guanin dışında ki diğer nükleotitleri ifade eder). Örneğin, en çok kullanılan model organizmalardan biri olan Arabidopsis thaliana bitkisindeki esas DNA metiltransferaz enzimleri DRM2, MET1 ve CMT3'dür.[4]


Bir diğer metiltransferaz enzimi örneği de RNA metiltransferazdır. RNA transferaz enzimi taşıyıcı

RNA’yı (tRNA) metilleyerek translasyonun kontrolünde görev alır.


Birçok hastalık epigenetik mekanizmaların düzenlenmesi sırasında meydana gelen hatalardan dolayı ortaya çıkmaktadır. DNA’daki bu düzenleyici mekanizmaların normal ve düzenli çalışması, organizmanın embriyonik gelişim süreci kontrollü bir şekilde normal ve sorunsuz tamamlanması için çok önemlidir.[9] Kök hücreler gibi aynı genetik diziye sahip olan hücreler, farklı şekillerde okunarak farklı fenotipik özellikler gösterirler.[6] Bunun en büyük sağlayıcısı da genlerin farklı yer ve zamanda okunması sayesinde olur. DNA metillenmesi gibi epigenetik faktörler, bu tür koşulları sağlayarak farklı zamanlarda okunarak farklı fenotipik özelliklerin oluşmasını sağlar. Birçok kalıtsal hastalığın da kökenleri DNA metillenmesinde meydana gelen sorunlardan kaynaklanır. Friedreich's ataxia (FA) hastalığı gibi hastalıklar genin tekrar bölgelerinde meydana gelen hatalar sonucu oluşurlar ve bu kökendeki hastalıklar genetik hastalıkların çoğuluğunu oluştururlar.[8]






Kaynakçalar

1. Chaturvedi, S., Singh, A., Keshari, A., Maity, S., Sarkar, S., & Saha, S. (2016). Human Metabolic Enzymes Deficiency: A Genetic Mutation Based Approach. Scientifica, 2016, 1-14. doi: 10.1155/2016/9828672

2. Tucker, K. (2001). Methylated Cytosine and the Brain. Neuron, 30(3), 649-652. doi: 10.1016/s0896-6273(01)00325-7

3. Haines, T., Rodenhiser, D., & Ainsworth, P. (2001). Allele-Specific Non-CpG Methylation of the Nf1 Gene during Early Mouse Development. Developmental Biology, 240(2), 585-598. doi: 10.1006/dbio.2001.0504

4. Cao, X., & Jacobsen, S. (2002). Locus-specific control of asymmetric and CpNpG methylation by the DRM and CMT3 methyltransferase genes. Proceedings Of The National Academy Of Sciences, 99(Supplement 4), 16491-16498. doi: 10.1073/pnas.162371599

5. Robertson, K. (2001). DNA methylation, methyltransferases, and cancer. Oncogene, 20(24), 3139-3155. doi: 10.1038/sj.onc.1204341

6. Sayın, D.B., (2008), Metilasyon ve Kanser, Turkiye Klinikleri J Med Sci 2008, 28, Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi.

7. Güler C., Peynircioğlu B.B., (2016), DNA Metilasyonu ve Hastalıklarla İlişkisi, ACU Sağlık Bil Derg 2016(2):61-68, Hacettepe Üniversitesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye.

8. Robertson, K. (2005). DNA methylation and human disease.Nature Reviews Genetics, 6(8), 597-610. doi: 10.1038/nrg1655.

9. Bird, A. (1992). The essentials of DNA methylation. Cell, 70(1), 5-8. doi: 10.1016/0092-8674(92)90526-i.


229 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi