Doğal Bağışıklık Sistemi Elemanları: İnflamazomlar


Gizem Ustabaş - Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı-Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Hacettepe Üniversitesi, Yüksek Lisans

İnflamazomlar, bir hücre içi sensör molekülüne (NLRP3, PYRIN, NLRC4, NLRP1) sahip olan, tehlike sinyallerine yanıt olarak kaspaz-1'i görevlendiren, substratları pro-IL-1b ve pro-IL-18'i parçalayabilen ve interlökin-1 (IL-1) ve interlökin-18 (IL-18) pro-inflamatuar sitokinlerin salgılanmasına neden olan protein kompleksleridir.[1,2] IL-1 inflamazomları aktif kaspaz-1 yoluyla pro-IL-1b ve pro-IL-18 substratlarının yanında gasdermin-D olarak bilinen bir sitozolik proteini de aktive etmekte ve bu substratların her birini aktif formlarına ayırabilmektedir. Gasdermin’in aktivasyonu hücre zar bütünlüğünün kaybı demektir. Böylece “piroptoz” olarak bilinen hücre ölüm süreci başlamaktadır. Piroptoz, apoptozdan farklı olarak yakın hücrelerde daha fazla inflamasyon sinyalinin üretimine sebep olmaktadır. [2]


NLRP3 ve pyrin, adaptör protein ASC'ye (apoptozla ilişkili benek benzeri protein) ihtiyaç duyarken NLRC4 ve NLRP1, adaptör protein ASC'nin varlığında ve yokluğunda efektör kaspaz-1'i oligomerize edebilmektedirler.[2] Otoinflamatuvar hastalıklarda inflamazom proteinlerini kodlayan genlerin mutasyonları tespit edilmiştir; pyrin (FMF, PAAND), NLRP3 (CAPS), NLRC4, NLRP12 hastalıklarında IL-1'in rolü büyüktür.[1] IL-1 aracılı otoinflamatuvar hastalıkların çoğunun, IL-1'i aktive eden inflamasyonla genetik ve fonksiyonel ilişkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte çoğu hastalığın tedavisinde IL-1 blokajı yapan tedaviler temel rol oynamaktadır.

Şekil 1: Otoinflamatuvar hastalıklarla ilişkili farklı inflamzomlar.[3]

Spesifik sensör molekülleri tarafından tanınan farklı uyaranlarla farklı inflamazom kompleksleri aktive edilmektedir (Şekil 1). İnflamazomların düzensizliğinden kaynaklanan otoinflamatuvar hastalıklar grubuna “inflamazomapatiler” adı verilmektedir.[3] Bu tür inflamazomların anormal aktivasyonuna yol açan sensör moleküllerden biri de NLRP3 olup buradaki mutasyonlar CAPS hastalığına sebep olmaktadır. Diğer yandan NLRC4'teki mutasyonların, kontrolsüz makrofaj aktivasyonunun yanı sıra IL1-β ve IL-18'in sistemik aşırı üretimi ile hayatı tehdit eden otoinflamatuvar makrofaj aktivasyon sendromuna neden olduğu gösterilmiştir. Ailevi Akdeniz ateşi (Familial Mediterranean Fever, FMF) için baktığımızda pyrin, protein kinaz N1 (PKN1) ve PKN2 tarafından RhoA GTPaz'a bağlı bir şekilde fosforile edilmektedir. Böylece patojen enfeksiyonu yokluğunda pyrin inflamazom oluşumunun inaktivasyonuna yol açmaktadır. Bunun tersine, birkaç bakteriyel toksinin varlığı veya FMF hastalarındaki pyrin mutasyonu, pyrin fosforilasyonunun eksikliğine ya da azalmasına sebep olmaktadır. Bu da bölünmüş IL-1β'nin hiper üretimine neden olmaktadır. Bunun yanında, pyrin inflamazom regülasyonu ve mevalonat kinaz yolu arasında moleküler bir bağlantı da bulunmaktadır (Şekil 1). Mevalonat kinaz, pyrinin baskılanması için gerekli olan geranil pirofosfat üretimi yoluyla pyrin ekspresyonunun baskılanmasına katkıda bulunmaktadır. Mevalonat Kinaz Eksikliği (Mevalonate Kinase Deficiency, MKD) hastalarında mevcut olmayan mevalonat kinaz yolaklarının bir sonucu olarak, MEFV aşırı eksprese edilmektedir. Bu sebeple anormal şekilde aktive olan pyrin, şiddetlenmiş inflamatuvar sitokin salınımı ve otoinflamasyona yol açmaktadır. Sonuç olarak tüm bu sitoplazmik doğal bağışıklık reseptörleri, kaspaz-1'i görevlendiren adaptör ASC aracılığıyla sinyal vermekte olup IL-1β'nın aktivasyonuna ve IL-18'in işlenmesine yol açmaktadır.[3]


İnflamazomlar, doğal bağışıklığın yanında adaptif bağışıklıkta da görev almaktadır. Doğal bağışıklık, konakçının uzun ömürlü ve etkili savunmalar geliştirmesine izin veren edinilmiş (adaptif) bağışıklık yanıtları başlatmaktadır. Bu nedenle, adaptif bağışıklık, doğal bağışıklığın bir uzantısıdır. Örneğin NLRP3 inflamazomu, adaptif bağışıklıkta da çok önemli bir rol oynamaktadır. NLRP3 inflamazom aktivasyonu, IL-1β ve IL-18 üretiminin önemli bir kaynağıyken, bu iki proinflamatuar sitokinden oluşturulan sitokin ortamı, naif T hücrelerinin, efektör ve hafıza T hücrelerine farklılaşmasını indükleyerek adaptif bağışıklığın aktivasyonuna yol açabilmektedir.[4]


IL-1β başlangıçta T hücresi için güçlü proliferasyon sinyalleri sağlayan ve aynı zamanda lenfosit aktive edici faktör olarak da bilinen ortak uyarıcı bir faktör olarak bilinmektedir. Daha sonra, araştırmacılar yavaş yavaş IL-1β'nin T hücre farklılaşmasını ve özellikle Th17 hücrelerine doğru polarizasyonu indükleyebileceğini keşfetmişlerdir. IL-1β ayrıca, etkili koruyucu immün tepkisi için önemli bir temel olan naif CD8 + T hücrelerinin proliferasyonunu, farklılaşmasını ve yer değiştirmesini doğrudan güçlendirmektedir. Son olarak IL-1β, B hücresi proliferasyonuna ve antikor üretimine katkıda bulunmaktadır. Bu nedenle IL-1β, doğal bağışıklığın adaptif bağışıklığa dönüştürülmesinde önemli bir bağlantı olmaktadır.[4]





Referanslar

1. Georgin-Lavialle, S., Fayand, A., Rodrigues, F., Bachmeyer, C., Savey, L., Grateau, G. (2019). Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. https://doi.org/ 10.1016/j.lpm.2018.12.003

2. Sullivan, K., Stiehm, R. (Ed.) (2020). IL-1 mediated autoinflammatory diseases: the “classic” hereditary recurrent fever syndromes and the inflammasomopathies, Stiehm’s Immune Deficiencies (second edition) (643-684) Academic Press https://doi.org/10.1016/B978-0-12-816768-7.00028-4

3. Álvarez-Errico, D., Vento-Tormo, R., Ballestar, E. (2017). Genetic and Epigenetic Determinants in Autoinflammatory Diseases. Frontiers in immunology, 8, 318. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00318

4. Li, Z., Guo, J., & Bi, L. (2020). Role of the NLRP3 inflammasome in autoimmune diseases. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 130, 110542. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110542


58 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi