Dr. Nancy Wexler’in Gen Avı: Huntington Hastalığı



Ş. Çağıl İnal, M.Sc. AÜTF Fizyoloji ABD


Tarih boyunca çok farklı isimlerle anılan Huntington hastalığı, detaylı olarak ilk 1872’de 22 yaşındaki George Huntington tarafından tanımlandı. Huntington, hastalığı aynı ailenin çeşitli jenerasyonlarında görüldüğünden bahsetmişti, ancak bu sırada henüz Mendel’in kalıtım kuralları yeniden keşfedilmemişti. Mendel’in çalışmalarının yeniden bulunmasıyla birlikte, Huntington hastalığı 1909’da İngiliz genetikçi William Bateson tarafından otozomal baskın olarak kalıtıldığı kesinleştirildı. Bu sayede Huntington hastalığı otozomal baskın kalıtım için sıklıkla kullanılan bir örnek haline geldi.


20. yüzyılın ortalarına kadar toplumda Huntington hastalığı “utanılacak” bir hastalık olarak görülmekteydi. İnsanlar aile üyelerinin hastalığını saklardı. Amerika’da yapılan bazı öjenik çalışmalar, toplumdaki Huntington hastalarının kontrol edilmesi gerektiğini, göçmenlerle yayılabileceği için göçmen kısıtlamaları olması gerektiğini öne sürmekteydi. Bu amaçla ailelerin kısırlaştırılması gerektiğini savunuyorlardı.


Huntington hastalığına dair bu önyargı, çok sayıda hastalık belirtileri gösteren aile fertlerinin enstitülere kapatılmasına ve zorla kısırlaştırılmasına neden oldu. Öjeninin popülerliğini kaybettiği İkinci Dünya Savaşı sonrasında bile Huntington hastalığının sosyopati ve suça yatkınlıkla ilişkili olduğu savunularak insanlar toplumdan uzaklaştırılmaktaydı. Bütün bunlar Huntington teşhisi konmuş insanlar ve aileleri için oldukça korkutucuydu.


Değişim 60 ve 70lerde artan insan hakları için yapılan ayaklanmalarla geldi. Önceki çalışmaların ne kadar gerçek dışı olduğu ve hastalara yapılanların insan haklarına karşı geldiği gösterildi. Dolayısıyla, bu dönemde Huntington hastalığına dair çalışmaların artmış olması tesadüf değildir.


Huntington Hastalığı Nedir?


Huntington hastalığına neden olan mutasyon Huntingtin (HTT; HD) geni üzerindedir. HTT geni 4. kromozom üstünde bulunur ve içinde bir trinükleotid tekrarı (CAG tekrarı) içermektedir. Mutant gende, bu trinükleotid tekrarında uzama vardır ve oluşan protein anormal uzunlukta poliglutamin tekrarına sahip olur. Oluşan protein, mutant HTT (mHTT) proteini olarak adlandırılır. 39 CAG tekrarından fazla tekrara sahip olan bireylerde Huntington hastalığının kesin görülürken, 36 - 39 CAG tekrarı olasılığı düşürür. HTT geni otozomal baskın olarak aktarılmaktadır, yani mutant bir alele sahip bireyde Huntington hastalığı gözlenecektir.


Huntington hastalığının patofizyolojisi henüz tam anlamıyla açığa çıkarılamamıştır ve oluşum süreci hakkındaki çalışmalar aktif olarak devam etmektedir. Hücresel boyutta, mutant genin ürünü olan ve bu yüzden poliglutamin kuyruğuna (PolyQ) sahip HTT proteininin yanlış katlanması ve beraberinde birikimi ile nöronal aktiviteyi engellediği, sinaptik ve mitokondriyal fonksiyonları bozduğu düşünülmektedir. Mutant proteinin bu birikim şekli, Alzheimer ve Parkinson gibi diğer proteinopatilere benzerlik gösterir. Bu nedenle diğerlerinde olduğu gibi, Huntingtin birikiminin aslında hücreyi korumaya yönelik gerçekleştiği sanılmaktadır. Ayıca hücre içerisinde çeşitli transkripsiyon ve translasyon süreçlerini de bozduğu gözlenmiştir. Özellikle striatumun dikenli nöronları mHTT’ye karşı duyarlıdır; hastalığın ilk semptomlarının bu bölgeyle ilişkili olması bu sebepledir.


Huntington hastalığının semptomları ilerleyen yaşlarda, genellikle 35 - 40 yaşlarında ortaya çıkar. Başlangıçta hastada psikolojik semptomlar (kişilikte değişiklikler, anksiyete, depresyon) ve bilişsel bozukluklar başlasa da genellikle bu semptomlar hasta için dikkat çekici değildir. En belirgin birincil semptom korea (chorea) olarak bilinen, ani, kontrol edilemeyen motor hareketlerdir ve beynin striatumunda başlayan dejenerasyona işaret eder. Bu ani hareketlerin yanı sıra özellikle koordinasyon bozukluğu gözlenmektedir; kişinin yürüyüşü ve duruşu bozulur. Giderek artan bu motor disfonksiyonla birlikte mimiklerde değişim, yutma ve çiğnemede zorlanma ortaya çıkar. Bilişsel fonksiyonlar da motor disfonksiyonlarla birlikte giderek bozulur; özellikle yönetici işlevlerin gerçekleştirilmesi aksar. Hastalığın son aşamalarında ise demans semptomlar arasına girer.


Huntington hastalığının kesin bir tedavisi yoktur ve tıbbi olarak daha çok semptomları azaltma ile süreci yavaşlatma şeklinde yönetim temelli bir yaklaşım mevcuttur. Amaç özellikle hastanın hayat kalitesini arttırmak yönündedir. Motor semptomların iyileştirilmesinde tetrabenazin ve çeşitleri kullanılmaktadır, bununla birlikte çeşitli ilaçların klinik denemeleri halen devam etmektedir.


Huntingtin Geninin Keşfi: Kişisel Bir Arayış


Huntington’un semptomları ve olası tedavi yöntemleri üzerinde çokça çalışma yapılmış olsa da, Huntington hastalığına neden olan gen ve lokusun bulunması ancak 20. yüzyılın sonlarına doğru gerçekleşecekti. Huntington hastalığına neden olan gene dair arayış bir psikoanalist olan Milton Wexler’in Kalıtsal Hastalık Vakfı’nı (Hereditary Disease Foundation) kurmasıyla başlayacaktı.

Milton Wexler’in karısı, genetikçi Leonore Sabin, 1968 yılında jüri görevini yapmak üzere adliye binasına girerken, onun sarhoş olduğunu sanan bir polis tarafından durduruldu. Leonore sendeleyerek hareket ediyordu. Babası ve üç erkek kardeşi Huntington olan Leonore 1968’de Huntington teşhisi kondu. Bu sırada kocasıyla boşanmışlardı ve kızı Nancy Wexler, klinik psikoloji üzerine doktorunu yapmaktaydı.


Annesine teşhis konulmasıyla birlikte Nancy hastalıkla yakından ilgilenmeye başladı; neden olduğunu öğrenmek istiyordu. Babası ise kızlarından birisinin bu hastalığa yakalanacağından çok korkuyordu. Bu yüzden Nancy ve babası birlikte çok sayıda çalıştaya katıldı, bu çalıştaylar bir süre sonra Kalıtsal Hastalık Vakfı’na evrilecekti. 1953’te DNA’nın yapısının bulunmasıyla birlikte ardan DNA çalışmaları Wexler ikilisine aradıkları yanıtın DNA’da olup olmadığını sorgulatmıştı. Fakat polimeraz zincir reaksiyonunun bulunduğu yıl olan 1989’a çok vardı, bir gen çalışması yapmak 1970ler için henüz zor bir amaçtı. Yapacakları çalışma için oldukça geniş, büyükanne ve büyükbabaların, ebeveynlerin yaşadığı ve en az 10-14 kişiden oluşan bir aile bulmaları gerekiyordu.


Bir Venezuelalı hekim bu aileyi 1955’te çoktan bulunmuştu. Maracaibo Gölü yakınındaki küçük bir kasaba olan San Luis’teki insanları ilk gördüğünde sarhoş olduklarını sanmıştı. Ta ki bir kadın onu uyarana kadar. Bütün bu insanların hasta olduğunu anladı, aile ağaçlarını çıkarttı ve çevre kasabaları araştırmaya başladı. Bu insanların Huntington hastalığına sahip olduklarına emindi. 1972’de Huntington ile ilgili bir konferansta bulgularını sunarken dinleyiciler arasında Nancy ve babası da vardı.


Nancy ve babası, ekipleriyle birlikte Venezuela’da çalışma yapmaya karar verdi. Böylece Venezuela Huntington Çalışma Grubu kuruldu ve yaklaşık yirmi yıl, 4000’den fazla kan örneği ve 18000 farklı insandan oluşan bir aile ağacı çıkarıldı. Bu araştırma sonucunda ilgili genin 4. kromozomun ucunda olduğu ve sebep olan mutasyonun bir trinükleotid dizisinde uzama olduğu belirlendi. Huntington Hastalığı Çalışma Grubu, 1993’te bulgularını yayın haline getirdi. Bununla birlikte Huntington hastalığının semptomlar oluşmadan önce ve doğum öncesi (prenatal) teşhis edilebilmesi için genetik testler geliştirildi; bu testlerin yöneticiliğini de Nancy yaptı.


İlginç bir şekilde, şu anda 78 yaşında olan Nancy ve kardeşi Alice, yıllarca süren bu çalışmayla bulunan genetik testi yaptırmadılar; öğrenmek ve geleceklerini etkilemek istemiyorlardı. Bunun yerine çocuk sahibi olmamayı tercih ettiler. Buna rağmen Nancy, genetik test yaptırmanın geleceği yönetme ve yardım almakta önemli olduğunu belirtiyor.


Nancy Wexler halen Columbia Üniversitesi’nde profesörlüğüne devam etmekte ve Huntington hastalığı ile ilgili detaylı çalışmalarını sürdürmektedir.






Kaynakçalar

1. Wexler, A. (2010). Stigma, history, and Huntington's disease. The Lancet, 376(9734), 18-19.

2. MacDonald, M. E. et al. (1993). A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell, 72(6), 971-983.

3. Darwin, K. (2012) An Interview with Dr. Nancy Wexler: Discovering the Huntington Disease Gene. HD Insights, (3), 1-3.

4. McColgan, P., & Tabrizi, S. J. (2018). Huntington's disease: a clinical review. European journal of neurology, 25(1), 24-34.

5. Chial, H. (2008) Huntington’s Disease: The discovery of Huntingtin gene. Nature Education, 1(1):71.

6. https://www.lvhn.org/conditions/huntingtons-disease


0 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi